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幫助記者/李荔 劉大珩 編輯/吉菁菁
新媒體編輯/房永珍
新型冠狀病毒（2019-nCoV）感染確診病例每日增長令人觸目驚心，公眾對抗病毒藥物翹首以盼。全球多支科研團隊緊急加入到研制有效藥的行列中。在眾多備選藥品中，跨國藥企吉利德科學(xué)（Gilead）在研藥物瑞德西韋（Remdesivir）被寄予厚望。根據(jù)國家衛(wèi)健委2月4日發(fā)布的消息稱，瑞德西韋于當(dāng)天下午被運至中國國內(nèi)，開啟III期臨床試驗。此前，權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》曾刊文報道該藥對新冠病毒感染患者有良好療效的病例。
2月4日， 科技部生物中心副主任孫燕榮在新聞發(fā)布會上表示，"雖然目前（瑞德西韋）在國外沒有完成全部的臨床實驗，但在相關(guān)科研中已經(jīng)展現(xiàn)出了較好效果，期待臨床試驗中能夠取得一個良好的療效。"據(jù)報道，臨床試驗將在中日友好醫(yī)院開展，預(yù)計于4月27日結(jié)束。
一個激動人心的臨床數(shù)據(jù)
2月1日凌晨，權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）在線發(fā)表多篇關(guān)于感染2019-nCoV病例的論文，其中一篇介紹了美國首例確診病例的診療過程。這位患者接受跨國藥企吉利德科學(xué)在研藥物瑞德西韋進行試驗性治療時，臨床收到了較好的療效，但其有效性還要經(jīng)過大規(guī)模臨床試驗才能得到進一步驗證。
▲圖為remdesivir的結(jié)構(gòu)式。美國首例患者接受了remdesivir的治療后，癥狀出現(xiàn)緩解。（圖片來源：Meodipt [Public domain]）
論文介紹，患者為35歲男子，2020年1月15日從武漢探親回到美國后出現(xiàn)咳嗽、發(fā)熱，癥狀持續(xù)不見好轉(zhuǎn)。2020年1月19日，患者入院進行治療，2020年1月20日確診。住院的第2天至第5天，男子生命體征平穩(wěn)，然而第5天夜間，患者病情突然惡化，血氧飽和度下降至90%，出現(xiàn)左肺下葉肺炎。第6天，醫(yī)生給予患者吸氧，使用抗生素，但治療效果不好，患者仍持續(xù)高熱，血氧飽和度低，多部位新型冠狀病毒檢測持續(xù)陽性，與已有重癥肺炎發(fā)展報告病情相符。
在第7日夜里，在同情用藥原則下，醫(yī)生給他使用了一種叫做瑞德西韋的藥物。這種藥物還沒有獲批，處于2期臨床階段。第8天，這名患者臨床癥狀有明顯改善，不需要吸氧，血氧飽和度恢復(fù)到94%-96%，除干咳流鼻涕外，已無其他癥狀?；颊咴诨疾?1天和12天時，鼻咽拭子樣本里的新冠病毒RNA水平有所下降?；疾?2天時，口咽拭子樣本里新冠病毒RNA水平呈陰性。
▲美國首例新冠病毒確診患者的癥狀全記錄，啟用瑞德西韋治療的日期也做了注明（數(shù)據(jù)來源：藥明康德內(nèi)容團隊）
270名患者將參與中日醫(yī)院臨床試驗
這個激動人心的臨床效果無疑為抗擊2019-nCoV的陰霾天空帶來了一線光亮。國家衛(wèi)生健康委馬上著手申請美國特效藥綠色通道，國內(nèi)先由中日友好醫(yī)院聯(lián)合吉利德公司開展臨床試驗。
據(jù)報道，2月2日中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心正式受理瑞德西韋的臨床試驗申請。2月3日瑞德西韋治療2019-nCoV的臨床試驗在中日友好醫(yī)院正式啟動，由首都醫(yī)科大學(xué)作為申辦方，計劃入組270名輕度至中新型冠狀病毒肺炎感染患者，開展Ⅲ期隨機、雙盲、安慰劑對照的中多心臨床研究。研究牽頭研究者是中日友好醫(yī)院副院長、呼吸與危重病醫(yī)學(xué)科主任兼呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科二部主任曹彬教授，該試驗預(yù)計于4月27日結(jié)束。如果臨床試驗確認有效安全，這將對新冠肺炎疫情抗擊無疑是決定性的。
具強力抗病毒功效，曾應(yīng)對埃博拉
瑞德西韋是一種怎樣的藥物？在研藥物如何快速投入臨床？III期臨床試驗又意味著什么？
瑞德西韋是一種核苷酸類似物前藥，能夠抑制依賴RNA的RNA合成酶（RdRp）。原先，這種在研療法計劃用于埃博拉病毒治療，但冠狀病毒里同樣有RdRp。因此，這種在研療法也有望對冠狀病毒進行抑制。
瑞德西韋目前主要是作為埃博拉病毒的試驗藥物正在進行相關(guān)研究，其在體外具有很強的抗絲狀病毒效果，目前已經(jīng)完成I期和II期臨床試驗。2016年《柳葉刀》雜志報告了一例埃博拉患者病例，這名來自蘇格蘭的39歲護士在工作時不幸被感染，因腦膜炎接受住院治療，其腦脊液中發(fā)現(xiàn)了埃博拉病毒，她在接受瑞德西韋的試驗性治療14天后，腦脊液中的病毒水平緩慢下降到無法檢測，最終康復(fù)。隨后研究發(fā)現(xiàn)，瑞德西韋不僅對埃博拉病毒這類的絲狀病毒有效，對于呼吸道合胞病毒、冠狀病毒、尼帕病毒（Nipah virus）、亨德拉病毒（Hendra virus）也有抑制效果。
1月27日，Science雜志發(fā)表了一篇題為"Can an anti-HIV combinationor other existing drugs outwit the new coronavirus?"的報道，就已經(jīng)提出了瑞德西韋與單克隆抗體的組合很可能是2019-nCoV的理想療法。
幾天前，中國科學(xué)院上海藥物研究所和上海科技大學(xué)免疫化學(xué)研究所團隊篩選發(fā)現(xiàn)了30種可能對2019-nCoV有治療作用的藥物、活性天然產(chǎn)物和中藥。其中就包括當(dāng)前被熱議的瑞德西韋。
近日，瑞德西韋的制造商美國制藥巨頭吉利德官宣表示，"盡管目前沒有抗病毒數(shù)據(jù)顯示瑞德西韋對于2019-nCoV的活性，但其針對其它冠狀病毒的有效數(shù)據(jù)給了我們希望。
研究者通過對人肺上皮細胞進行冠狀病毒培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)瑞德西韋具有強效的抗病毒療效。作為一款研發(fā)中的藥物，瑞德西韋已經(jīng)在體外和動物模型中，證明了對非典型性肺炎（SARS）和中東呼吸綜合征（MERS）的病毒病原體均有活性，它們也屬于冠狀病毒，且與2019-nCoV在結(jié)構(gòu)上非常相似。所以這也是瑞德西韋被進一步寄予厚望的原因。
美國患者通過"同情用藥原則"使用瑞德西韋
值得一提的是，瑞德西韋是一款在研藥物，尚未在任何國家獲得上市許可。《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》所述患者的主治醫(yī)生George Diaz雖然對該療法的成功表達了樂觀，但仍然謹(jǐn)慎地表示："盡管在治療之后，這名患者的病情出現(xiàn)了迅速緩解，但我們依然需要進行隨機對照的臨床試驗，來確定瑞德西韋和其他在研藥物在治療新型冠狀病毒感染上的安全性和有效性。"
吉利德公司亦發(fā)出了謹(jǐn)慎聲明，"瑞德西韋是在研藥物，尚未在任何國家獲得批準(zhǔn)上市，其安全性和有效性也未被證實，目前也沒有針對2019-nCoV的數(shù)據(jù)。"
在并未上市的情況下，美國患者之所以能用這個藥，得益于美國的"同情用藥"制度。按照美國食品藥品監(jiān)督管理局的規(guī)定，"同情用藥"指對于患有嚴(yán)重或危及生命疾病的患者，在不能通過現(xiàn)有藥品或入選臨床試驗來得到有效治療時，可以申請在臨床試驗之外使用未經(jīng)上市許可的試驗用藥物。近年來，同情用藥制度在國際范圍內(nèi)被逐漸接受，目前歐盟、日本等已經(jīng)建立該制度。
我國新《藥品管理法》剛剛納入"同情用藥制度"，第二十三條規(guī)定"對正在開展臨床試驗的用于治療嚴(yán)重危及生命且尚無有效治療手段的疾病的藥物，經(jīng)醫(yī)學(xué)觀察可能獲益，并且符合倫理原則的，經(jīng)審查、知情同意后可以在開展臨床試驗的機構(gòu)內(nèi)用于其他病情相同的患者"。而適用的前提是，未上市藥物治療須"經(jīng)醫(yī)學(xué)觀察可能獲益"且"符合倫理原則"。
新藥研發(fā)是一個非常漫長的過程
實際上，新藥研發(fā)是一個非常漫長的過程，也是一項非常嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)工作。藥物研發(fā)整個生命周期涵蓋了從發(fā)現(xiàn)，臨床前試驗，臨床試驗，上市申請審批，直至藥物上市后的全生命周期管理。一個新藥從發(fā)現(xiàn)到成功上市通常要花費10-15年。其中，藥物臨床試驗是新藥研發(fā)過程中耗時最長（平均6-7年）、成本最高（約占總費用67%）的階段。由于臨床試驗面臨諸多不確定性，數(shù)據(jù)顯示臨床試驗階段的藥物只有不到12%最終被批準(zhǔn)上市。
▲藥物研發(fā)整個生命周期（圖片來自網(wǎng)絡(luò)）
一旦候選藥物通過初步測試后，它們真正的挑戰(zhàn)就開始了。它們必須在三期臨床試驗中證明有效且安全。
臨床I期試驗的主要目的是提供該藥物的安全性資料，包括該藥物的安全劑量范圍。同時也要通過這一階段的臨床試驗獲得其吸收、分布、代謝和排泄以及藥效持續(xù)時間的數(shù)據(jù)和資料。在新藥開發(fā)過程中,將新藥第一次用于人體以研究新藥的性質(zhì)的試驗,稱之為Ⅰ期臨床試驗。
臨床II期主要目的是獲得藥物治療有效性資料，是對治療作用的初步評價階段，來確定理想的劑量。
臨床III期試驗一般采取多中心，安慰劑（或/和有效對照劑）對照和雙盲法試驗。試驗將大規(guī)模招募合適的受試者，隨機分成兩組，一組服藥，另一組使用安慰劑或標(biāo)準(zhǔn)治療。在進行一段時間后，使用安慰劑或標(biāo)準(zhǔn)治療組人群和服藥組人群針對疾病情況進行對比，如果服藥組的效果顯著好于安慰劑組，并且副作用可以接受，那么就可以說這種藥物有效。
雙盲實驗是科研人員在對研制的新藥進行測試時常用的一種方法。在這種雙盲實驗中,作為實驗對象的病人和作為實驗參與者(或觀察者)的醫(yī)務(wù)人員都不知道(雙盲)誰被給予了新藥,誰被給予了安慰劑。這樣，醫(yī)務(wù)人員對病人服藥以及服安慰劑這兩種結(jié)果的觀察更加客觀，因而對新藥實際效果的解釋也就會更準(zhǔn)確、更科學(xué)。
第三期臨床試驗是整個臨床試驗中最主要的一步，可以說是治療作用的確證階段，也是為藥品注冊申請獲得批準(zhǔn)提供依據(jù)的關(guān)鍵階段。
在國內(nèi)跳過前兩期緊急進入臨床III期試驗
北京協(xié)和醫(yī)院感染內(nèi)科主任李太生在接受媒體采訪時表示，目前來看，瑞德西韋這個藥針對埃博拉病毒的細胞實驗是有效的，臨床安全性是可以的，但是臨床效果數(shù)據(jù)現(xiàn)在還沒有。一般來說，換一種不同病毒，就要重新做臨床實驗，但這次我國跳過針對2019-nCoV的I期、II期試驗，緊急啟動了III期臨床試驗。
在研藥物瑞德西韋雖然身負希望，但臨床試驗有效還要2個多月的時間，據(jù)報道試驗將于4月27日結(jié)束。即使試驗證明有效且安全，從試驗完成到批復(fù)、生產(chǎn)和上市，也需要一定的時間。
其他藥物也在加緊研制中
除瑞德西韋外，其他藥品也在加緊研制中。2月2日晚，湖北省科技廳廳長王煒晚在該省新型冠狀病毒感染的肺炎疫情防控工作新聞發(fā)布會上透露，目前已初步篩選出三種治療藥物，在細胞層面能有效抑制新型冠狀病毒的復(fù)制，其在人體上的作用有待臨床試驗。
根據(jù)醫(yī)藥魔方NextPharma收錄的信息，當(dāng)前在研的抗2019-nCoV病毒感染項目已經(jīng)有7個，除了最近為眾人所知的阿比多爾、瑞德西韋（美國吉利德，RNA聚合酶抑制劑）、法匹拉韋（浙江海正藥業(yè)，RNA聚合酶抑制劑）、洛匹那韋/利托那韋（中國商品名為“克力芝”，美國生物制藥企業(yè)艾伯維生產(chǎn)，蛋白酶抑制劑）等小分子抗病毒藥物外，還有諸如CR3022等針對S蛋白的大分子單抗藥物，只不過還處于臨床前研究階段。
2月4日下午，中國工程院院士、國家衛(wèi)健委高級別專家組成員李蘭娟團隊公布了治療新型冠狀病毒感染的肺炎的最新研究成果。李蘭娟院士指出，抗艾滋病藥物克力芝對治療新型冠狀病毒感染的肺炎效果不佳，且有毒副作用。她建議將阿比多爾、達蘆那韋兩種藥物列入國家衛(wèi)健委《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第六版）》。其中，阿比多爾2019年已被納入國家醫(yī)保目錄和納入國家衛(wèi)健委發(fā)布的抗病毒流感臨床推薦使用藥物名單。
參考資料：
[1] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2001191?query=featured_home（2月1日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》報道）
[2]https://www.sciencemag.org/news/2020/01/can-anti-hiv-combination-or-other-existing-drugs-outwit-new-coronavirus（1月27日，《科學(xué)》雜志報道）
[3]https://www.gilead.com/news-and-press/company-statements/gilead-sciences-statement-on-the-company-ongoing-response-to-the-2019-new-coronavirus（吉利德科學(xué)公司對2019年新型冠狀病毒的聲明）
[4]Jacobs M, Rodger A, Bell D J, et al. Late Ebola virus relapse causing meningoencephalitis: a case report[J]. The Lancet, 2016, 388(10043): 498-503.4. （2016年《柳葉刀》報道）
[5]《環(huán)球時報》、醫(yī)學(xué)法律觀察、"藥明康德"微信號、國際科學(xué)等
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