說一說前列腺癌和HOXB13基因的那些事

讓我們先來了解一組數據：

1.      2014年我國前列腺癌發病人數為6.9萬人，發病率為9.8/10萬，位居男性惡性腫瘤第六位；死亡人數為3萬人，死亡率為 4.22/10 萬，位居男性惡性腫瘤第九位。

2.     一線城市前列腺癌發病率更高，北京、上海、廣州的前列腺癌發病率分別為 19.30/10 萬、32.23/10 萬和 17.57/10 萬。

3.     在歐美國家前列腺癌常年位居男性惡性腫瘤發病率第一位。我國前列腺癌患者的發病率雖遠低于西方國家，但近年來呈顯著增長趨勢。

4.     美國在確診的新發前列腺癌病例中，約81.0%的患者為臨床局限型前列腺癌，治療后5年生存率接近 90.0% 。而我國的新發病例中70.0% 為局部晚期或廣泛轉移的患者，這些患者預后較差。

看到以上數據，我們震驚之余也充滿疑問：

1.      為什么前列腺癌在中國一線城市和歐美國家發病率居高不下？

2.     為什么我國前列腺癌新發病例多為晚期和轉移患者？

3.     哪些人群是前列腺癌高危人群？

4.     如何預防前列腺癌？

5.     一旦罹患前列腺癌，怎么辦？

讓我們說一說前列腺癌和它的HOXB13基因

前列腺和乳腺一樣，雖然分屬于兩性，但同是癌癥高發的部位。乳腺癌位居中國女性腫瘤發病率第1位，前列腺癌則位居世界男性腫瘤發病率第1位，中國男性腫瘤發病率第6位。前列腺的形態和大小均類似于板栗，是男性唯一終生保持生長的器官。它的增長具有階段性，分為4個不同的生長時期，出生2天～9歲和30～50歲為兩個緩慢生長期，而10～30歲和50～80歲則為兩個快速生長期。第一個快速生長為青春發育期，第二個快速生長期為中老年時期，也是前列腺增生和前列腺癌等疾病的高發期。

                                             

前列腺癌（prostate cancer，PCa）是男性泌尿生殖系統最常見的惡性腫瘤之一，由于早期前列腺癌通常沒有明顯癥狀，所以常被稱作是男性的“沉默殺手”。前列腺癌屬于典型的老年病，發病風險會隨著年齡的增長而增加。 85%的前列腺癌發生在65歲之后，發病年齡高峰在60-70歲。

和乳腺癌一樣，有的前列腺癌進展迅速而有的腫瘤則會存在數十年并進展緩慢，特別是在年齡較大的男性患者中，前列腺癌的進展會相對緩慢一些，不易導致死亡。雖然前列腺癌在早期沒有明顯癥狀，但腫瘤侵犯或阻塞尿道、膀胱頸時，會發生類似下尿路梗阻或刺激癥狀，嚴重者可能出現急性尿潴留、血尿、尿失禁等癥狀。骨轉移時會引起骨骼疼痛、病理性骨折、貧血、脊髓壓迫導致下肢癱瘓等。

前列腺癌的發病原因除了與年齡有關以外，還與遺傳因素、雄激素水平、高脂肪飲食和環境因素等。

前列腺癌有明顯的家族遺傳性。目前普遍認為，遺傳是其最重要的發病因素之一。有研究表明，前列腺癌的發生42∽57% 取決于遺傳因素。如果有直系親屬患有前列腺癌, 那么其自身發病風險會增加數倍。基因的作用機制大致可歸納為雄激素途徑和免疫調節途徑兩種。

之前的文章中介紹過，乳腺癌易感基因BRCA1/2突變也可引起前列腺癌風險提高。有研究表明，攜帶BRCA1 基因突變的男性，比未攜帶突變的男性，患前列腺癌的風險增加3.5倍，而攜帶BRCA2基因突變的男性，患癌風險增加8.6倍，同時更易進展為惡性程度更高的前列腺癌。我們今天將介紹另外一個與遺傳性前列腺癌密切相關的基因HOXB13基因。

HOXB13是一個與前列腺發育相關的基因，是同源盒基因的成員之一，常表達于前列腺組織中，對前列腺組織的生長發育有重要的調控作用。腫瘤的發生本質是細胞周期的紊亂，導致細胞無限制的異常增殖，而正常HOXB13蛋白可以調控細胞周期，避免細胞過度增殖。一旦HOXB13基因突變，改變了HOXB13蛋白的結構，就會削弱HOXB13蛋白與DNA相互作用的能力。結果，蛋白質的腫瘤抑制功能受損，導致無法控制細胞增殖而發生前列腺癌。另一方面HOXB13基因突變又可以促進前列腺癌的侵襲和轉移，導致預后不良。

究發現歐美前列腺癌患者攜帶HOXB13的G48E突變的比例高于正常人群，并且G84E突變在早發型家族性癌患者中的比例比在遲發型家族性前列腺癌患者中的比例顯著增高。也就是說，HOXB13基因上的G84E突變會增加前列腺癌，尤其是早發家族性前列腺癌的患病風險。當然HOXB13其他位點的突變也與前列腺癌的發生有關。中國人群前列腺癌患者常攜帶的突變是G135E突變。

誘發前列腺癌的其他因素還包括：1）性激素：性生活強度以及激素水平和前列腺癌發病呈正相關，首次遺精年齡越小，青春期性欲過度旺盛，性生活年齡越小，失去性生活年齡越大，性生活不規律及手淫過于頻繁，則前列腺癌的發病危險性越高；體內雄激素水平高者，較低者患前列腺癌的危險性增加；喪偶及婚姻變化亦可致孤獨與精神創傷，兩種心理狀態均可能是前列腺癌發病的危險因素。 2）感染：前列腺淋病、病毒及衣原體感染 3）飲食：高脂肪飲食，過量飲用咖啡和酒 4）環境因素：過多接觸鎘等。

前列腺癌的高危人群有哪些？

1）    年齡是判斷前列腺癌高危人群的第一要素。因為前列腺是男性唯一終生保持生長的器官，第二個快速生長期（50-80歲）是前列腺增生和前列腺癌等的高發期。因此大于 50 歲的男性是前列腺癌的高危人群。

2）  家族史是判斷高危人群的另一重要因素。如一級親屬患有前列腺癌，那么本人患前列腺癌的幾率是無陽性家族史的2-3倍; 若一級親屬在 60 歲以前罹患前列腺癌，則其本人的患病的風險為正常人群的3倍。若有一級親屬中有兩人及以上罹患前列腺癌，則患病危險度增至4倍。所以年齡大于45 歲且有前列腺癌家族史的男性是前列腺癌的高危人群。

3）  血清PSA（前列腺特異性抗原）檢查是前列腺癌診斷最重要的標志物，4μg/L常被看做是 PSA 異常閾值。但研究證實對于基線PSA較高的年輕患者，即使PSA在小于4的水平范圍內，其后患病的概率也比正常人群要高。所以年齡＞40歲且基線 PSA＞1 μg/L 的男性也是前列腺癌的高危人群。

4）  另外肥胖人群，過量飲酒和咖啡、高脂肪飲食的人群，性激素水平過高和性生活不規律的人群都是前列腺癌的高危人群。

的早期發現和預防

直腸指檢，我們在之前的文章中也提到過，它是早期發現大腸癌的檢查方法。并提醒讀者常規體檢時，不要因為怕尷尬而放棄這項檢查。其實對于男性來說，直腸指檢也是早期發現前列腺癌的好方法。既往有諸多指南和共識推薦直腸指檢作為前列腺癌的篩查手段。研究表明，經直腸指檢篩查所發現的可疑前列腺癌有33%最終被證實為臨床局限性的前列腺癌。雖然直腸指檢不足以單獨勝任前列腺癌篩查的重任，需要結合更為精準的實驗室檢查才能發揮其作用，但確是最簡單易行的初篩方式。

PSA 檢查是目前前列腺癌診斷最重要的標志物，用于篩查已經有多年的歷史和不可忽視的意義。大于50歲的男性應當常規進行PSA的前列腺癌篩查，美國泌尿協會( AUA) 和美國腫瘤協會( ACS) 也同樣建議建議對 50 歲以上男性進行前列腺癌的篩查。需要注意：PSA 是組織特異性抗原而非腫瘤特異性的抗原，因而其對前列腺癌診斷的特異性較差。影響PSA升高的主要因素，除了惡性腫瘤以外，還包括良性前列腺增生、前列腺炎、前列腺梗死、運動、射精、直腸指檢、尿路感染、尿潴留、前列腺外科手術、導尿、遺傳等因素。也就是說前列腺癌可以引起PSA升高，但PSA升高并不代表一定患有前列腺癌，需要通過進一步的檢查才能確診。

雖然PSA的腫瘤特意性較差，但在PSA作為前列腺癌篩查手段廣泛應用以來，美國的前列腺癌死亡率從1994年～2009年下降了4.17%,英國的前列腺癌死亡率在1992年～2008年間每年下降比率超過 1.0%  。荷蘭的前列腺癌相對生存率提高到了99.0%，死亡率從1993年～2004年間下降了超過20.0%。ER-SPC試驗證實，篩查可以降低 48.9% 的轉移性前列腺癌。我國目前初診前列腺癌一半以上已經出現骨轉移，篩查必然會帶來巨大的獲益。

風險人群，特別是具有明確腫瘤家族史（除前列腺癌外，還包括女性親屬的乳腺癌、卵巢癌），以及來自遺傳綜合征家系人群，推薦其自身和親屬進行基因檢測及腫瘤風險評估。了解腫瘤發生風險，及早發現和治療。

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另外，近來一些新興的前列腺癌標志物，如 PCA3、P2PSA，4K score 等。這些新興標志物以及影像學檢查方法并不適用于常規篩查人群，僅適用于特殊限定人群，如通過PSA無法明確、需要進一步進行排查的患者。

前列腺癌的預防，我們要注意：

1）      要多吃富含蛋白質的豆類制品，控制脂肪攝入量在飲食總熱量中的比率，約在10%-20%比較理想。

2）     要少吃辛辣和刺激性食物，多吃新鮮蔬菜，禁煙少酒，并保持大便的暢通。

3）     平時要多飲水，多排尿。排尿有沖洗尿道的作用，可幫助前列腺排出過多的分泌物，可預防前列腺感染。

4）     要保持心情舒暢，注意個人衛生。保持充足的睡眠，有節制的性生活和樂觀向上的心態很重要。

5）     要避免對前列腺進行壓迫，不要長時間久坐不動，要適當休息并及時變換體位，避免前列腺的局部充血的現象。

6）     要適當進行體育鍛煉，適當的體育鍛煉可增強身體的免疫力和抗病能力。經常鍛煉腹部、大腿及臀部可使前列腺得到按摩，改善血液循環和淋巴循環，有利于增強內部抵抗力并減少前列腺癌的發病率。

一旦得了前列腺癌怎么辦？

前列腺癌是一種不易被發現的腫瘤，很多情況下進展比較緩慢，病程較長。我們要相信科學，積極與醫生配合，樹立戰勝癌癥的信心。同時要保持樂觀心態，從容面對，改變不良生活方式， 戒煙酒，適當運動，飲食多樣化，多食新鮮、富含維生素的蔬菜水果，保持充足睡眠。

為配合治療，我們可以向醫生了解患者的前列腺癌病理分級和腫瘤分期情況。不同的病理分級和分期代表不同的治療方案和預后情況。對于危險程度低的腫瘤，可實行主動監測和根治性前列腺切除術。其他前列腺癌的治療方法還包括根治性、輔助性及姑息性放療和內分泌治療（去勢治療和抗雄治療）、免疫治療和冷凍治療等。了解治療方案，調整心態，積極配合醫生完成治療。

最后，還要向醫生了解復查安排，多久復查一次，查些什么？這樣可以更早發現疾病復發情況，及時調整治療方案。

 

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