腦部疾病包括精神分裂癥和躁郁癥之類的精神性疾病和帕金森和阿爾茨海默癥之類的神經性疾病，經常表現出相同或類似的臨床癥狀，即共病特征。從病因學角度看，這些不同的腦功能障礙可能由相同的離子通道突變所致；從遺傳學角度看，它們之間可能存在一定程度的遺傳關聯。


近期，大腦風暴聯盟（The Brainstorm Consortium）在Science 雜志發表的一項涉及100萬人群的全基因組關聯分析（genome-wide association study，GWAS）印證了這一觀點，即多種精神疾病之間存在相同的基因變異。


該研究由美國麻省理工大學、哈佛大學與來自英國、德國、法國、中國和日本等36個國家的研究人員合作完成，數據來源于世界16大腦部研究機構。研究人員對265,218名腦部疾病患者和784,643名健康對照者進行全基因組關聯分析，對25種精神疾病（psychiatric disorder）和神經疾病（neurological disorder）的遺傳共享基因進行量化（表1），揭示了這些疾病之間具有遺傳相關性，同時揭示了腦部疾病與17個身體（如BMI和冠心病等）或認知指標（如智力和受教育程度等）之間的相關性（表2） 。


表1  腦部疾病表型


表2  行為認知和其他表型


研究人員首先篩查各機構數據，符合以下條件之一的SNPs均被去除：HapMap Project Phase3 中未包含的、與1000 Genomes等位基因不匹配、正負鏈信息模糊、INFO score <0.9、MAF<1%、MHC區域 (chromosome 6：25-35 Mb)和 APOE基因座區域 (chromosome 19：44和 47Mb) SNPs，并進一步利用UK Biobank中的數據進行魯棒性評估。最后利用連鎖不平衡評分回歸（linkage disequilibrium score (LDSC) regression）分析法，評估每種腦部疾病變異的遺傳力，并利用疾病最佳遺傳預測變量之間的關聯定義其遺傳相關性。


結果顯示，不同類型的精神疾病之間存在廣泛的基因變異重疊，尤其是精神分裂癥、躁郁癥、焦慮癥、重度抑郁癥（MDD）和注意缺陷多動障礙（ADHD），其中精神分裂癥和MDD與絕大多數其他精神疾病具有顯著遺傳相關性。此外，神經性厭食癥與強迫癥（OCD）以及OCD與圖雷特氏綜合癥之間同樣具有強烈遺傳相關性，但它們的常見變異風險似乎與其它精神疾病不同（圖1A）。


A.精神性疾病表型之間的遺傳相關性


與精神疾病不同的是，帕金森氏癥、阿爾茨海默癥、全身性癲癇和多發性硬化等神經疾病之間則存在較大遺傳差異（圖1B）。


B.神經性疾病表型之間的遺傳相關性


與精神類疾病遺傳變異唯一具有相關性的神經性疾病只有偏頭痛，提示它可能與注意缺陷多動障礙（ADHD）、重度抑郁癥（MDD）和圖雷特氏綜合癥共有某些遺傳模式（圖1C）。


C.精神性和神經性疾病表型之間的遺傳相關性


通過分析認知指標發現，一些精神疾病（厭食癥、自閉癥、躁郁癥和強迫癥）與至少一種或多種認知指標（如大學完成情況、教育年限、智力）顯著正相關，而神經疾病，尤其是阿爾茨海默癥和卒中，則與這些認知指標呈負相關（圖1D）。


D.腦部疾病與行為認知表型之間的遺傳相關性


可借鑒之處

1. 該研究從腦部疾病通常同時出現這一表型入手，探究疾病基因型層面的遺傳關聯，強調了遺傳變異作為腦部疾病風險因素的重要性，凸顯了遺傳學方法在理解疾病機制方面的重要價值。

2. 該研究基于全基因組關聯分析，對腦部疾病與遺傳變異之間的相關性進行了迄今為止最為廣泛的探究，表明不同的精神疾病之間在分子水平上具有的重要相似性，而目前的診斷類別尚未反映出這點。

3. 很多疾病常同時發生，利用遺傳學手段揭示不同疾病之間遺傳模式的相關性，能夠更好地幫助我們了解這些疾病的根本原因，是邁向減少診斷異質性、改善診斷和治療方案的重要步驟。


局限性

1. 由于每種遺傳變異對發生某種疾病的風險貢獻比例較小，因此開展這種分析必需要有大樣本以便更好的從噪音中分辨出準確可靠的信號。

2. 需進一步分析評估重疊的遺傳變異對精神病理學的貢獻是否會影響治療方案的選擇。

3. 該研究揭示出精神疾病之間共有的遺傳變異，但未在這些相同變異的基礎上展開分析和討論并提供功能層面的解釋。

4. 精神疾病之間雖呈現出顯著的遺傳相關性，但仍表現出不同的臨床表型，即“共性”和“個性”共存，那么“個性”由哪些因素決定，有待進一步研究。


本期關鍵詞


全基因組關聯分析

（Genome-wide association study，GWAS）

GWAS是應用基因組中數以百萬計的單核苷酸多態性(single nucleotide polymorphism，SNP)為分子遺傳標記，進行全基因組水平上的對照分析或相關性分析，通過比較發現影響復雜性狀的基因變異的一種新策略。


GWAS可基于無關個體進行關聯分析，也可進行家系的關聯研究，其中基于無關個體進行關聯分析的病例對照研究設計，主要用來研究質量性狀，即是否患病；基于隨機人群的關聯分析主要用來研究數量性狀。與之不同，基于家系的關聯研究，可以排除人群混雜對于關聯分析的影響，但其在發現陽性關聯的檢驗方面不如相同樣本量的病例對照研究有效。


GWAS研究可進行單一階段研究，也可進行兩個或多階段研究：單個階段研究即在有了足夠大的病例和對照樣本數量后，一次性的對其所有選中的SNP進行基因分型，然后分析每個SNP與樣本的關聯，一般樣本數量需求量大，耗資巨大；兩個或多個階段研究，首先采用小樣本數量進行第一階段的全基因組范圍SNP基因分型，篩選少量陽性SNPs，之后的第二階段在更大數量的樣本中對這些陽性SNPs進行基因分型，最后整合兩個階段的結果進行分析。


文獻來源：

The Brainstorm Consortium. Analysis of shared heritability in common disorders of the brain. Science, 22 Jun 2018, 360(6395): eaap8757, doi:10.1126/science.aap8757

http://science.sciencemag.org/content/360/6395/eaap8757


本期嘉賓


賈鑫淼

博士，生物信息學，北京協和醫院-中心實驗室-統計與生信平臺。

北京協和醫院-中心實驗室-統計與生信平臺基于循證醫學、醫學統計學、臨床流行病學、生物信息學理論與前沿技術，在院內外開展方法學咨詢服務與大數據分析技術支持。從疾病的病因、診斷、治療、預后多角度開展臨床研究，為疾病預防、早期干預、新藥和新治療方法的臨床應用提供科學的證據支持，促進轉化醫學發展與科研成果轉化。


欄目策劃


吳志宏教授

北京協和醫院骨科教授、博導、中心實驗室副主任、實驗動物管理委員會主任、骨骼畸形的遺傳學研究北京市重點實驗室副主任、北京市生物醫學工程高精尖中心學術委員會委員、醫工整合聯盟副理事長、中華醫學會骨科分會基礎學組委員。


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多種精神疾病之間存在相同的基因變異：一項來自全球100萬人的GWAS研究

圖文簡介

從病因學角度看，這些不同的腦功能障礙可能由相同的離子通道突變所致；從遺傳學角度看，它們之間可能存在一定程度的遺傳關聯。