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乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，被譽為“紅顏殺手”，盡管隨著科技的發展，乳腺癌治療手段有了顯著提高，但依然存在術后復發和轉移的風險。
然而復發時間和轉移范圍，決定了患者的預后可能完全不同。
因此，是否能綜合各方面影響因素, 進而提出一種可長期、動態追蹤的乳腺癌術后復發預測模型，是目前乳腺癌研究的重要方向之一。
美國斯坦福大學醫學院研究人員分析了數千名乳腺癌患者的臨床數據，建立了一個多狀態統計模型，模擬疾病不同預后狀態，以及各類影響死亡率的已知因素，對遠期、遠端復發風險等進行評估預測，為乳腺癌復發后治療提供新的思路和方向。
文章《Dynamics of breast-cancer relapse reveal late-recurring ER-positive genomic subgroups》近日發表于Nature雜志。
研究團隊獲取了1977至2005年被診斷為乳腺癌的3,240例患者資料，平均隨訪14年, 其中1,980例患者資料中包含分子數據。通過分析患者數據，研究人員基于馬爾可夫鏈原理開發出一種多狀態統計模型，該模型可模擬乳腺癌術后的不同預后狀態（局部復發、遠處復發、乳腺癌相關死亡及其他原因死亡），以預測復發風險及復發時間。模型中同時包含年齡、腫瘤大小與級別等影響乳腺癌生存的臨床變量，實現了復發風險預測的個體化。
根據已有臨床數據，研究人員將病例中的乳腺癌分為復發風險不同的多種亞型：免疫組織化學（IHC）亞型（即ER + / HER2 +，ER + / HER2-，ER- / HER2 +和ER- / HER2-亞型）；5個內在基因表達亞型（即PAM50亞型）；11個綜合（IntClust）亞型，依據為不同的基因拷貝數和基因表達譜。
~以下為該研究的幾點重要發現~
1
根據免疫組化亞型進行分類評估: 主要依據免疫組化標志物雌激素（ER）和人表皮生長因子受體-2（HER2）分型。研究發現ER陰性的乳腺癌術后5年內復發風險較高, 其后則急劇下降; 而ER陽性的乳腺癌術后10年內始終存在相對較低但持續上升的復發風險。
2
根據PAM50劃分：在5種基因表達亞型中，三陰性乳腺癌與HER2單陽性乳腺癌呈現出與上述ER陰性乳腺癌類似的復發風險走向。
3
基于IntClust的乳腺癌分子亞型: 將乳腺癌細分為11個亞型，精確展示了不同乳腺癌不同的復發風險，其中尤以ER陽性的乳腺癌最為顯著，其中4種亞型呈現較好預后，而另外4種則存在遠期復發的風險。這4種亞型屬于ER陽性和HER2陰性的腫瘤，術后20年內復發風險為47%~62%。
4
ER陰性/ER陽性患者中不同器官的轉移風險與發病率：ER狀態不同，則不同器官的轉移累積發生率和轉移數量會有顯著不同。
ER陰性患者出現內臟轉移的情況顯著多于ER陽性者（腦/腦膜：27％ vs 11％；肺部：50％ vs 41％）;
ER陽性患者中骨轉移更常見（71% vs 43%），累積發生率基本相似, 且ER陽性者首次轉移常常為骨轉移（76% vs 61%）, 遠處轉移的差異非常顯著。
ER陰性患者在術后的早期會出現一系列復發轉移；而大多數ER陽性者僅發生一次早期復發轉移（通常為骨轉移），如果發生第2次復發，那么出現第3次、第4次復發的可能性則大大增加。
重要的是，ER陽性患者的復發可能長達20年，長期隨訪不容忽視。
三陰性乳腺癌在術后2～5年內復發風險相對較高，安然度過5年后，后續復發風險則相對較低。
本研究的優勢 1 以往對于乳腺癌復發的預測研究僅限于使用無病生存期（disease-free survival, DFS）或總生存期，而這些生存期分析往往只選擇特定疾病死亡（disease-specific death, DSD）的案例而排除了其他因素致死的情況。 本研究則從復發的時間和部位、術后時間、復發范圍， 并根據不同類別分子信息的復發時空模式（免疫組化亞型、PAM50亞型、IntClust亞型），開發出一種多狀態統計模型，模擬乳腺癌術后不同預后狀態（局部復發、遠處復發、乳腺癌相關死亡和其他原因死亡），預測復發風險以及復發時間。 2 本研究分析了1977～2005年間，確診為乳腺癌后，隨訪中位時間長達14年的3,240例患者，其中1,980例患者有分子分型數據。臨床隨訪時間長，案例人數多，具有大量臨床診斷及分子層面信息，是該研究的優勢之一。 本研究的局限性 該研究通過分析3,240例乳腺癌患者的臨床數據建立模型，預測復發風險，但并未完全區分測試集和驗證集，且預測模型也僅與已發表的一種預測工具PREDICT進行比較。因此，尚需更多樣本作為驗證集，并與更多工具進行比較分析，以確定該預測模型的精準度。 本期知識點 馬爾可夫鏈原理 本研究中數學模型的建立主要基于馬爾可夫鏈原理。馬爾可夫鏈（Markov Chain, MC）是概率論和數理統計中具有馬爾可夫性質且存在于離散的指數集和狀態空間內的隨機過程。 馬爾可夫鏈被應用于蒙特卡羅方法中形成馬爾可夫鏈蒙特卡羅方法，也被用于諸多其他領域的數學建模。 在物理學和化學中，馬爾可夫鏈被用于對動力系統進行建模，形成了馬爾可夫動力學（Markov dynamics）。 在排隊論（Queueing theory）中，馬爾可夫鏈是排隊過程的基本模型。 在信號處理方面，馬爾可夫鏈是一些序列數據壓縮算法，例如Ziv-Lempel編碼的數學模型。 在金融領域，馬爾可夫鏈模型被用于預測企業產品的市場占有率。 此外，作為結構最簡單的馬爾可夫模型，諸多機器學習算法，包括隱馬爾可夫模型、馬爾可夫隨機場和馬爾可夫決策均以馬爾可夫鏈為理論基礎。 本期嘉賓 生物信息學，北京大學碩士、博士。北京協和醫院-中心實驗室-統計與生信平臺。 北京協和醫院-中心實驗室-統計與生信平臺基于循證醫學、醫學統計學、生物信息學（基因組、轉錄組、表觀遺傳組、微生物）等前沿技術，在院內開開展方法學咨詢與大數據分析技術支持。從疾病的病因、診斷、治療、預后等多角度開展臨床研究，為疾病的預防、早期干預、新藥和新治療方法的臨床應用提供科學的證據支持，促進轉化醫學發展與科研成果轉化。 歡迎有興趣的同道與我們聯系，聯系方式：pumchstat@126.com。 欄目策劃 北京協和醫院骨科教授、博導、中心實驗室副主任、實驗動物管理委員會主任、骨骼畸形的遺傳學研究北京市重點實驗室副主任、北京市生物醫學工程高精尖中心學術委員會委員、醫工整合聯盟副理事長、中華醫學會骨科分會基礎學組委員。 協和醫學雜志倡導尊重和保護知識產權。歡迎轉載、引用，但需取得本平臺授權。如您對文章內容版權存疑，請發送郵件medj@pumch.cn，我們會與您及時溝通處理。本站內容及圖片僅供參考、學習使用，不為盈利且不作為診斷、醫療根據。
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