利維坦按：


迄今為止，用藥物治療【比如激素替代療法（HRT）】女性絕經期的安全性和必要性都始終爭議不斷。自1991年到2002年，美國國立衛生研究院（NIH）的“女性健康計劃”征集了16萬名女性參加，其中2.6萬人參加了激素研究。隨機臨床試驗結果顯示，盡管雌性激素和黃體酮的混合使用可減少絕經后女性罹患某些疾病的風險，但這種治療增加了她們患乳腺癌和心臟疾病的風險。


當然，和政府醫療計劃相比，現實中的很多女性似乎不愿意談論自身正在經歷的更年期，大多數時候她們覺得這是自然生理過程，并不需要外部藥物（激素）來干預自然進程。而針對本文雌激素和女性失憶的研究，則將揭示另外一層公眾甚少慮及的關聯。



你在讀這篇文章時，大腦中已經開始了一連串復雜的化學活動以形成記憶。至于這段記憶能保存多久，很可能取決于你的性別。

有些科學家認為這種差異的根源可能在于雌激素。女性患阿爾茨海默癥、癡呆癥和失憶的幾率遠遠高于男性。事實上，美國的阿爾茨海默癥患者中，幾乎有2/3是女性。
（www.alz.org/alzheimers-dementia/what-is-alzheimers/women-and-alzheimer-s）

盡管世界各國的研究者還未探索出學習與記憶之間的基本機制，但雌激素能幫助男性或女性形成記憶已是不爭的事實。從社會和文化的層面來看，談及雌激素，人們可能會聯想到懷孕、月經或伴隨而來的女性易怒的情緒。人們大多不太會聯想到記憶。但也許是時候開始思考雌激素和記憶之間的關系了。


威斯康辛大學密爾沃基分校的心理學教授卡林·弗里克（Karyn Frick）致力于研究雌激素和記憶的關系。和許多科學家一樣，她和學生也正試圖揭示記憶生成的細胞基礎與分子作用機制。弗里克的部分研究聚焦于雌激素是如何鞏固記憶的，尤其是如何通過在海馬區發揮相關作用以達此結果。

海馬區是大腦中的一個小型內褶區，對記憶形成起重要作用，但這點并不總是為人所知。實際上，人們對大腦和記憶曾一無所知。1953年，一位叫亨利·莫萊森（Henry Molaison）的年輕人為治療癲癇躺在了手術臺上，一位有經驗的外科醫生——威廉·必徹爾（William Beecher）移除了他大腦中的某些部分，包括一大塊海馬區。

盡管莫萊森幾乎再未發過癲癇，但很快患上了嚴重的健忘癥并持續終生，簡而言之，他無法生成新的記憶【莫萊森智力、感知力和表達能力都正常，但他無法學習新詞匯和新事物。他是第一個記錄完整的順行性遺忘癥（Anterograde amnesia）病例，并且一直自愿參與研究，直到他于2008年去世】。然而，圍繞莫萊森及其記憶障礙所做的工作，為后來數十年間研究海馬區是如何將短期記憶轉化成長期記憶的研究做了鋪墊。
（www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC497229/）



但這和雌激素有何干系呢？雌激素【尤其是最有效的雌激素——雌二醇（estradiol）】，會與細胞上的雌激素受體結合，二者的關系就像鑰匙插進鎖里一樣契合。這些受體大量存在于幫助生成記憶的腦部區域，特別是海馬區中。而腦細胞有著樹狀突起（樹突），承擔和其他腦細胞交流的功能。這些樹突之上分布著短小的樹突棘（樹突分枝上的棘狀突起，是神經元間形成突觸的主要部位，譯者注）。

這些樹突棘就是細胞間發生信息傳遞的實際場所。

重要的是，這些樹突棘在學習記憶過程中會發生變化——擴張、萎縮、形態改變。研究顯示雌二醇甚至還能增加海馬區樹突棘的數量。多虧了弗里克這樣的研究者，我們才開始理解這一過程背后的基本分子機制，以及隨女性衰老而減退的記憶力之間的關聯。

（www.jneurosci.org/content/36/5/1483）

（www.jneurosci.org/content/24/26/5913）


弗里克研究嚙齒類動物已近30年。令人難以置信的是，目前我們對記憶的了解大多來源于對這些低等哺乳動物的研究。在職業生涯早期，她曾對雄、雌性實驗鼠做了記憶功能方面的總結，因為當時對于雌鼠的記憶數據少得可憐。她設計了很多任務讓三種不同鼠齡的雄、雌鼠完成，包括迫使它們用到海馬區以形成記憶的水迷宮任務。她發現，所有低齡鼠表現得都很好，而所有的老齡鼠則表現糟糕。但在中等鼠齡的組群中，她觀察到了驚人的效果。


在水迷宮中，中齡雄鼠表現得更像低齡鼠，而中齡雌鼠則表現得如同老齡鼠。弗里克和同事將這歸于“發情期停止”，雖不完全等同于人類的絕經，但在很多方面都很相似。發情期停止指鼠類的發情期（有點兒類似女性的月經周期）開始變得無規律，最終在中齡雌鼠身上消失。
（www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0306452299004182）

她說：“這些（中齡）雌鼠會提前出現記憶衰減。雄鼠最終也會如此，但比雌鼠出現得稍遲。這似乎和（發情）周期結束有關。過去10多年，我們著重于探究出雌二醇在分子層面究竟是如何促進記憶的。”

為達此目的，弗里克用了兩種測試，分別是“物體種類識別”和“物體位置分辨”。鼠類基本上是喜愛新物品的，它們能識別出所處環境中出現的新物品，以及熟悉的物品是否被移動。弗里克及學生發現，當小鼠第一次遇到這些物品后，他們通過腦室內注射的方式將雌二醇注入小鼠的海馬區，之后小鼠便能更好地記憶特定物品及其位置。該實驗使得他們將此作為研究工具，以找出記憶鞏固中的分子作用機制。



最近，他們已開始觀察海馬區之外的另一大腦部位——前額皮質（prefrontal cortex）。這是大腦的最前端部分，在計劃、復雜思考和性格等方面發揮重要作用。和海馬區情況相似，該部位也存在大量的雌激素受體。重要的是，弗里克及學生已證明，將雌二醇注入海馬區會影響前額皮質的樹突棘。
（www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6477593/）

弗里克說：“很明顯，這兩個部位以某種有意義的方式進行交流，但我們不知道它們是否同時活躍以便（海馬區）增強記憶。對于雌二醇注入海馬區，我們的所有解釋是——前者可能對海馬區發揮了作用，或是對整個海馬區-前額葉回路產生了影響。”近年來，回路——即兩個或多個大腦區域之間的連接引起了神經科學家的重大興趣，特別是記憶領域的研究者。
（www.nature.com/articles/nrn.2017.74）

理解雌二醇的灌注如何在回路層面上幫助記憶，是推動科學發展的基礎研究的重要下一步。連弗里克也說：“讓我興奮的是要弄清楚回路中到底發生了什么。”

但近日看來，她還有另一個興奮的理由。

威斯康辛州的一組研究人員，包括弗里克、威廉·唐納森（William Donaldson，馬凱特大學的合成化學家）和丹尼爾·塞姆（Daniel Sem，康考迪亞大學的藥理學家），正共同研制一種藥物，它可結合在一種特殊的雌激素受體上并治療更年期記憶障礙。通過此種藥物設計，研究人員可避免雌激素替代療法的負作用，如增加心血管疾病和乳腺癌的風險。去年夏天，該團隊甚至成立了一家名為Estrigenix Therapeutics的公司來促進該藥物的研發。
（pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.jmedchem.7b01601）


與此同時，他們進行了一項為期四周的深度調查。他們去跟各類人交談，對象大多是更年期婦女、醫生和制藥行業者。在這個過程中，他們發現大多數病人和醫生并非切實關心記憶功能障礙或罹患阿爾茨海默病的較高潛在風險。

弗里克說：“許多人甚至沒有意識到自己患阿爾茨海默病的風險在增加。他們最擔憂的僅僅只是潮熱、抑郁和焦慮。”那么，我們如何才能讓人們，尤其是女性，更清楚地意識到更年期可能會導致失憶呢？弗里克：“人們通常不喜歡談論更年期。這是女性不愿意承認正在經歷的事情之一。”

如果女性更愿意談論更年期及癥狀，這可能有助于社會更加接受女性的這段經歷，讓我們可以開誠布公地討論這些話題。“除了年齡，女性的性別是患阿爾茨海默病的最大風險因素，而大多數女性對此毫無意識。”

基礎科學仍在發展，雖然并非每一步都是巨大進展。首先，我們需要改變議題方向，讓女性意識到自己的性別所帶來的風險。



文/Brooke N.Dulka


校對/藥師

原文/blogs.scientificamerican.com/observations/estrogens-and-memory-loss-in-women/

本文基于創作共同協議（BY-NC），由Yord在利維坦發布

文章僅為作者觀點，未必代表利維坦立場


雌激素與女性失憶的隱秘關聯

圖文簡介

自1991年到2002年，美國國立衛生研究院（NIH）的“女性健康計劃”征集了16萬名女性參加，其中2.6萬人參加了激素研究。