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慢性阻塞性肺疾病（COPD）是嚴重威脅健康的重大疾病。2018年，王辰院士團隊曾在《柳葉刀》發文，報道我國成年人COPD的患病率^[1]，揭示了我國COPD患病率高、患者人數眾多、疾病負擔沉重等一系列現狀。在美國，2014年COPD在全死因譜中位列第三，6.4%的人被診斷為該病；在英國，約有2%的人在基層醫療機構被診斷為COPD。

對于COPD患者來說，規范化治療是延緩病情、提高生命質量的重要環節。COPD急性加重對患者的健康會帶來嚴重打擊，及時、合理的治療十分關鍵。目前臨床上普遍采用抗生素聯合治療。

在英國，大部分的抗生素處方是由提供初級衛生保健的醫務人員，比如家庭醫生來開具的。然而，對于抗生素治療COPD急性加重患者的指征，現階段卻缺乏明確的證據和指導。

在臨床上，大約有20%的COPD急性發作是由非感染因素引起的，而抗生素的過度使用可能會帶來一系列問題，如治療效果不佳、抗生素耐藥、不良反應、資源浪費，還有可能影響其他針對COPD的干預措施效果。

C-反應蛋白（CRP）檢測快速，準確性高，可作為感染性COPD急性加重的一種可靠的生物標記物。

為了給臨床醫生，特別是基層醫務人員合理使用抗生素提供科學證據，避免不合理治療，牛津大學臨床試驗中心等多家機構，在基層衛生醫務機構就診的40歲及以上COPD患者中，開展了一項多中心隨機對照臨床試驗，研究顯示，在基層衛生醫療機構中利用CRP檢測結果指導COPD急性加重患者是否使用抗生素，可在不影響健康的同時，減少不必要的抗生素應用。該結果于2019年7月發表于《新英格蘭醫學雜志》^[2]。

該研究始于2015年1月，2017年9月結束。設計類型為多中心開放隨機對照臨床試驗。招募的受試者來自英國86個基層醫療衛生機構，納入標準為40歲及以上、在基層衛生醫療機構被診斷為COPD并正處于COPD急性加重期。招募的受試者按照1:1的比例被隨機分配到CRP監測治療組（試驗組）和常規治療組（對照組）。最終完成隨機化的受試者共653人。試驗組的受試者在首次就診和試驗開始后4周內就診時，均被要求進行CRP檢測，并根據檢測結果使用抗生素。對照組的受試者則不進行CRP檢測，由醫務人員自行決定是否使用抗生素。基于CRP的治療原則是：如果CRP <20 mg/L,不使用抗生素；20 mg/L≤ CRP <40 mg/L，并伴膿痰時，使用抗生素；CRP ≥40 mg/L，使用抗生素。

由于減少抗生素使用的前提是不損害患者的健康狀況，因此，該試驗有兩個主要研究結局，一是抗生素使用的比例，二是患者健康狀況評分。前者由患者自報自隨機開始4周內的抗生素使用情況；后者由臨床COPD問卷來評估。該問卷包括10個條目的評分，總分6分，分數越低表示健康狀況越好。

其他次要結局包括耐藥微生物和咽部共生菌的情況；其他COPD相關健康狀況；試驗開始4周內的其他原因所致的抗生素使用情況；COPD的其他治療措施；抗生素使用的不良反應；衛生服務利用情況；COPD相關生命質量評價等。 

完成試驗的受試者共649人，其中試驗組325人，對照組324人。最終有537人納入抗生素使用分析，試驗組的263名受試者中，有150人使用了抗生素（57.0%）；對照組的274名受試者中，有212人使用了抗生素（77.4%），二者相差20.4%，校正后的OR值為0.31（95%可信區間：0.20-0.47）。進一步的分析發現，抗生素使用在二組間的區別，僅存在于至少滿足兩條Anthonisen標準（Anthonisen Criteria，判斷COPD急性加重的標準）的患者中（圖2）。校正后的臨床COPD問卷評分（總分6分），試驗組比對照組低0.19分（90%可信區間：-0.33 to -0.05），反映出試驗組較好的健康狀況。

對照組有2人在隨訪中死亡，一人死于肺炎，另一人死于呼吸衰竭。經評估這些死亡與試驗因素無關。后續隨訪沒有證據證實兩組人群的入院次數和肺炎等疾病的發生與抗生素使用有關。

比較兩組人群的COPD健康狀況評分，本研究采用的是非劣效性設計。

定義：非劣效性（non-inferiority）試驗是檢驗試驗藥或某種干預措施（本研究中為試驗組采用的CRP指導下的抗生素使用）是否不劣于對照藥或傳統治療措施（本研究中為對照組的常規治療）的試驗。

非劣效性試驗通常用于陽性藥物或已有治療措施對照的試驗中，雖然避免了使用安慰劑對照可能帶來的倫理問題，但通過臨床試驗評價試驗藥物或措施優于對照往往有一定的困難，因此臨床試驗中提出非劣效設計，用于說明試驗藥物或新的干預措施非劣效于對照藥物或措施。

非劣效界值（non-inferiority margin）的確定是非劣效性試驗設計的關鍵。該值具有臨床意義，表示如果兩組效果相差小于該值，則二者差別在臨床上可以忽略；當試驗組的療效比對照組的療效相差小于非劣效界值時，則認為試驗組的療效非劣效于陽性對照藥物。

本研究中，由于研究者擬探討與對照組相比，試驗組在減少了抗生素使用后，是否還能夠有不差于對照組的COPD健康改善情況，因此在COPD評分的比較中采用了非劣效性設計。需要注意的是，非劣效性設計的假設檢測為單側檢驗。非劣效界值的確定需要綜合臨床、統計等專業知識，也可以參考既往文獻中試驗組和對照組的療效差異來確定，一經確定不得在研究期間隨意更改。

博士，流行病與衛生統計學，中國醫學科學院基礎醫學研究所-流行病與衛生統計學系-單廣良課題組。

本課題組主要研究方向為國民健康標準和慢性病危險因素研究，臨床試驗及最佳實證應用研究等。近五年承擔的科研項目包括：國家重點研發計劃“精準醫學研究”重點專項：《京津冀區域自然人群隊列研究》；科技部基礎性工作專項重點項目：《國民健康狀況及基本生理參數本底調查（2期）》；國家“十二五”科技支撐項目：《國民體質與健康參數及標準研究》；國家自然科學基金面上項目：《涼山彝族移民心血管代謝危險的縱向比較和預測研究》等。

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流行病學與衛生統計學系，博士生導師，協和教學名師

主要研究方向：國民健康參數和標準研究；臨床研究質量與評價

中國醫藥質量管理協會臨床研究質量與評價專業委員會主任委員；中華預防醫學會呼吸病預防與控制專業委員會副主任委員；中國醫師協會呼吸醫師分會研究工作委員會副主任委員；中國老年保健醫學研究會數據分析分會副主任委員；國家腦腫瘤注冊登記研究平臺首席方法學專家。

北京協和醫院骨科教授、博導、中心實驗室副主任、實驗動物管理委員會主任、骨骼畸形的遺傳學研究北京市重點實驗室副主任、北京市生物醫學工程高精尖中心學術委員會委員、醫工整合聯盟副理事長、中華醫學會骨科分會基礎學組委員。