近日，國(guó)際遺傳工程機(jī)器大賽在美國(guó)波士頓拉開(kāi)帷幕。這場(chǎng)合成生物學(xué)領(lǐng)域的頂級(jí)國(guó)際賽事，吸引了全球五大洲30多個(gè)國(guó)家和地區(qū)的283支隊(duì)伍參賽。經(jīng)過(guò)5天的比賽，一株小小的藍(lán)色乳酸乳球菌摘得大賽金獎(jiǎng)。這個(gè)通用工程菌株由第三軍醫(yī)大學(xué)21名本科生組成的研發(fā)團(tuán)隊(duì)加工而成。評(píng)審專家表示，這是一種有望加快合成生物學(xué)研發(fā)效率的優(yōu)秀底盤(pán)生物。

瞄準(zhǔn)更安全的底盤(pán)生物

合成生物學(xué)是綜合利用化學(xué)、物理、分子生物學(xué)、信息學(xué)的知識(shí)和技術(shù)，設(shè)計(jì)、改造或重建生物分子、生物體部件、生物反應(yīng)系統(tǒng)、代謝途徑和過(guò)程，乃至細(xì)胞和生物個(gè)體的生物科學(xué)分支。簡(jiǎn)而言之，就是“可以像組裝機(jī)器一樣組配生物”。

作為一門(mén)新興的交叉學(xué)科，合成生物學(xué)與人工智能、量子科技等并列為21世紀(jì)的顛覆性技術(shù)，在疫苗生產(chǎn)、藥物研發(fā)、可再生能源生產(chǎn)、環(huán)境污染生物治理、以生物學(xué)為基礎(chǔ)的工業(yè)制造等多個(gè)領(lǐng)域具有極好的應(yīng)用前景。

“底盤(pán)生物是合成生物學(xué)中的重要元素之一。”第三軍醫(yī)大學(xué)參賽代表隊(duì)總負(fù)責(zé)人、第三軍醫(yī)大學(xué)基礎(chǔ)部微生物學(xué)教研室主任饒賢才介紹，“我們把一種活的生命體或細(xì)胞命名為底盤(pán)生物，將其他生物工程系統(tǒng)植入到底盤(pán)生物上，研發(fā)出新性能生物。打個(gè)比方，底盤(pán)生物就像汽車(chē)的車(chē)架，根據(jù)車(chē)架可以安裝不同系統(tǒng)和零部件，制造不同品牌的汽車(chē)。”

常用的底盤(pán)生物包括大腸桿菌、枯草芽胞桿菌、酵母菌等。而細(xì)菌中使用最廣泛的底盤(pán)生物大腸桿菌，在藥物載體、疫苗研發(fā)等方面均存在一定的安全局限性。“為尋找更安全的底盤(pán)生物，我們將目光投向了乳酸菌。”參賽隊(duì)指導(dǎo)老師、第三軍醫(yī)大學(xué)微生物學(xué)教研室胡啟文副教授介紹，乳酸乳球菌是基礎(chǔ)研究領(lǐng)域非常有積累的一種工程菌，長(zhǎng)期應(yīng)用在奶酪和黃油的發(fā)酵生產(chǎn)中。近年來(lái)，多國(guó)科學(xué)家嘗試?yán)萌樗崛榍蚓鳛樾滦退幬铩⒁呙绲妮d體。基因組測(cè)序結(jié)果分析表明，乳酸乳球菌基因組中不含編碼毒素等損害人類健康的基因。美國(guó)食藥監(jiān)局已將其設(shè)定為安全共識(shí)微生物。重組表達(dá)白介素-10的基因工程乳酸乳球菌是第一個(gè)被美國(guó)食藥監(jiān)局批準(zhǔn)用于臨床試驗(yàn)的細(xì)菌，而且Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果再次證明了乳酸乳球菌的安全性。

從“萬(wàn)里挑一”到“所見(jiàn)即所得”

從2016年3月開(kāi)始，第三軍醫(yī)大學(xué)參賽隊(duì)員對(duì)乳酸乳球菌進(jìn)行了巧妙的基因工程設(shè)計(jì)和改造，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)達(dá)8個(gè)月的集體攻關(guān)，最終“加工”出一株藍(lán)色的通用工程菌和一套基因工程工具包，為科研提供了一種高效的基因組快速整合篩選系統(tǒng)。

“過(guò)去在底盤(pán)生物上植入其他基因工程零部件或系統(tǒng)，由于生物學(xué)客觀規(guī)律的限制，是否成功要一個(gè)一個(gè)檢驗(yàn)。一般情況下，在一萬(wàn)個(gè)菌株中，只有幾個(gè)或十幾個(gè)能成功，真可謂萬(wàn)里挑一。”第三軍醫(yī)大學(xué)參賽隊(duì)隊(duì)長(zhǎng)黃志剛興奮地說(shuō)，“而我們加工出的乳酸乳球菌，在適當(dāng)培養(yǎng)基上呈藍(lán)色，使用工具包植入其他有用的基因工程零部件或系統(tǒng)后，如果成功則會(huì)顯示為白色。這種差別一目了然，高效且無(wú)任何抗生素耐藥基因殘留。”

“這是合成生物學(xué)領(lǐng)域重要的基礎(chǔ)性改進(jìn)，大量生物工程零部件及系統(tǒng)今后有望加載到乳酸乳球菌上，尤其在藥物載體、疫苗遞送等方面具有極大應(yīng)有前景。同時(shí)，我們的成功經(jīng)驗(yàn)也為其他底盤(pán)生物的優(yōu)化提供了借鑒思路。”參賽隊(duì)領(lǐng)隊(duì)、第三軍醫(yī)大學(xué)微生物學(xué)教研室副主任胡曉梅教授說(shuō)，目前，對(duì)底盤(pán)生物的改造主要有兩種策略：一是使其加載更多的“東西”，另一種是植入某些元素讓其運(yùn)行更加高效。該研究的成功，豐富了第二種思路的實(shí)現(xiàn)路徑。

期待美味與健康兼得

參賽隊(duì)指導(dǎo)老師王競(jìng)博士告訴記者，隊(duì)員們還對(duì)優(yōu)化的乳酸乳球菌引入了食品級(jí)篩選標(biāo)記抗性基因，增加了乳酸乳球菌對(duì)食品級(jí)篩選劑抗菌肽的耐受性，能夠進(jìn)一步增加具有生物治療等功能的蛋白、多肽及多糖等的產(chǎn)量。同時(shí)，通過(guò)引導(dǎo)肽、錨定蛋白等融合設(shè)計(jì)，優(yōu)化這些治療性蛋白及多肽的空間定位，將乳酸乳球菌進(jìn)一步升級(jí)。

“最近，我們?cè)谏?jí)版的乳酸乳球菌上加載了臨床上治療骨質(zhì)疏松的多肽藥物降鈣素，在另一個(gè)設(shè)計(jì)中，我們加載了一種腸道致病菌傷寒沙門(mén)菌的Vi抗原，已經(jīng)成功得到這兩種‘強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合’的基因工程菌株。”黃志剛說(shuō)，下一步，團(tuán)隊(duì)將利用動(dòng)物模型，通過(guò)直接給實(shí)驗(yàn)動(dòng)物飼喂基因工程菌株或其發(fā)酵產(chǎn)物如奶酪、黃油、酸奶等，檢驗(yàn)它們?cè)谥委煿琴|(zhì)疏松、預(yù)防傷寒沙門(mén)菌感染中是否能達(dá)到預(yù)期效果。

“我們期待，未來(lái)可以通過(guò)喝下一杯基因工程酸奶，或吃下一塊基因工程奶酪，就能達(dá)到治療慢性疾病、預(yù)防傳染病等目的，讓美味與健康兼得。”胡啟文憧憬道。（記者 王瀟雨 王 丹 通訊員 李燕燕）

來(lái)源：《健康報(bào)》

小小藍(lán)色菌摘得國(guó)際遺傳工程機(jī)器大賽金獎(jiǎng)

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