前不久，由《中華肝臟病雜志》主辦、羅氏診斷中國支持的“精準(zhǔn)診斷應(yīng)答指導(dǎo)治療——第二屆病毒性肝炎標(biāo)志物檢測與個體化治療病例征集總評會”在鄭州圓滿落幕。

此次病例征集項目歷時半年，吸引了各大醫(yī)院傳染/感染科、肝病科臨床醫(yī)生積極參與，共收集近百個病例。通過8場城市預(yù)賽及總評會的激烈角逐，經(jīng)重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院感染病科張大志教授、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院陳新月教授、中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院感染科主任竇曉光教授、重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院感染科主任胡鵬教授、四川大學(xué)華西醫(yī)院感染疾病中心主任唐紅教授、山東大學(xué)肝病研究所所長王凱教授、鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院科研處副處長兼感染科主任余祖江教授等總評會評委評選，四川大學(xué)華西醫(yī)院嚴(yán)麗波、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院任姍、西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院陳云茹分別獲得前三名。

張大志教授表示：“隨著診斷技術(shù)與高靈敏檢測的快速發(fā)展，病毒性肝炎的診療水平得以大幅提升。希望借助此次全國性大賽的平臺，針對經(jīng)典、難點(diǎn)案例進(jìn)行分享與討論，讓更多的醫(yī)生了解精準(zhǔn)診斷的重要臨床價值，從而進(jìn)一步提高我國病毒性肝炎的總體管理水平。”

準(zhǔn)確評估病毒載量 優(yōu)化治療方案

研究顯示，乙肝病毒（HBV）載量是慢性乙肝患者肝硬化及肝癌發(fā)生的重要相關(guān)因素。無論何種基因型，對高病毒載量（HVL）慢性乙肝患者，即HBV DNA基線≥109cps/ml的乙肝e抗原（HBeAg）陽性患者，無論采用替比夫定（LDT）還是聚乙二醇干擾素（PEG-IFN）治療，病毒學(xué)應(yīng)答率和血清學(xué)應(yīng)答率都很低。而有關(guān)藥物的相關(guān)研究有限。對此，嚴(yán)麗波提出了一個研究課題：評估ETV在初治HBeAg陽性、HVL慢性乙肝患者中的抗病毒療效及安全性，并評估基線及治療過程中HBV DNA 水平對于96周病毒學(xué)應(yīng)答的預(yù)測價值。

該研究采用羅氏診斷cobas TaqMan HBV DNA檢測，以12周、24周、48周、72周、96周為時間節(jié)點(diǎn)，檢測慢性乙肝患者的HBV DNA水平。結(jié)果表明，基線HVL組的病毒學(xué)應(yīng)答率明顯低于非HVL組，而HVL組與非HVL組血清學(xué)應(yīng)答率及生化學(xué)應(yīng)答率無差異，大多數(shù)患者對于ETV耐受程度良好。在48周時HBV DNA>103cps/ml的HVL組患者中，僅有30%的患者在96周時獲得病毒學(xué)應(yīng)答，可見其病毒學(xué)應(yīng)答率較低、耐藥率高，提示治療方案可能需要優(yōu)化。

“準(zhǔn)確評估基線及治療過程中的HBV病毒載量，對于優(yōu)化ETV抗病毒治療方案具有重要作用。”嚴(yán)麗波總結(jié)說，“尤其是在48周、96周這樣的關(guān)鍵時間點(diǎn)，利用高敏感HBV DNA檢測能有效預(yù)測患者長期的病毒學(xué)應(yīng)答情況，并幫助早期識別應(yīng)答不佳、治療方案需要調(diào)整的患者。”

陳云茹分享了精準(zhǔn)檢測優(yōu)化肝病患者治療的一個實(shí)例。患者為34歲男性，在2013年就診時，其HBV DNA病毒載量為1.52×107IU/ml，被診斷為病毒性肝炎、乙型肝炎肝硬化代償期，接受阿德福韋（ADV）聯(lián)合ETV抗病毒治療方案。經(jīng)初步治療，患者多次檢測病毒載量均＜103IU/ml（檢測下限），但轉(zhuǎn)氨酶（ALT）指標(biāo)并未達(dá)到正常值，提示病毒抑制可能不佳。cobas TaqMan HBV DNA檢測進(jìn)一步證實(shí)，其病毒載量仍存在1.17×102IU/ml。為最大限度地抑制病毒、延緩疾病進(jìn)展，醫(yī)生積極調(diào)整治療方案，改用替諾福韋（TDF）聯(lián)合ETV進(jìn)行治療。4個月后，患者病毒檢測轉(zhuǎn)陰，肝硬化程度得到緩解，肝功能指標(biāo)逐步恢復(fù)正常。

陳云茹總結(jié)說：“HBV DNA持續(xù)存在是慢性乙肝進(jìn)展的始動因素，因此最大限度地抑制病毒是治療的關(guān)鍵。而系統(tǒng)的監(jiān)測及患者的依從性也是保證療效的重要前提條件。在此過程中，采用精準(zhǔn)檢測方法能夠準(zhǔn)確判斷療效，從而優(yōu)化治療方案，最終實(shí)現(xiàn)治療目標(biāo)。”

精準(zhǔn)檢測指導(dǎo)停藥時機(jī) 實(shí)現(xiàn)臨床治愈

研究顯示，15%~40%的慢性乙肝患者會進(jìn)一步發(fā)展為肝硬化，并進(jìn)一步發(fā)展至失代償期肝硬化，肝硬化慢性乙肝患者的5年生存率僅在14%左右。任姍同與會者分享了一例肝硬化慢乙肝患者長期抗病毒治療臨床獲益的病例。

該患者有20年乙肝病史，早年被檢測出乙肝大三陽，接受拉米夫定（LAM）和ADV的序貫抗病毒治療，其HBV DNA檢測值一直在103~105IU/ml間波動，后調(diào)整為ETV治療，其HBV DNA檢測始終未轉(zhuǎn)陰。2012年，任姍醫(yī)生在接診了這位轉(zhuǎn)診患者后，根據(jù)抗病毒耐藥挽救治療方案指南采用ETV聯(lián)合ADV治療方案，但通過一年的多種口服核苷類似物（NAs）治療后，仍未實(shí)現(xiàn)HBsAg清除。擺在醫(yī)生面前的問題是，下一步治療方案是選擇更強(qiáng)效的無交叉耐藥NAs，還是采用NAs聯(lián)合干擾素抗病毒治療？由于NAs治療無法真正實(shí)現(xiàn)HBsAg清除，醫(yī)生最終決定采用NAs藥物聯(lián)合干擾素清除HBsAg的治療方案，同時使用ETV、ADV以及PEGIFN-α。經(jīng)過6個月的治療，患者病毒載量＜20IU/ml，HBeAg從811COI降到了12COI。

任姍表示：“聯(lián)合干擾素的挽救治療方案能夠在抑制病毒、調(diào)控機(jī)體免疫的基礎(chǔ)上，提高HBeAg及HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)陰率，使部分患者能夠安全停用NAs藥物，達(dá)到比較可靠的停藥終點(diǎn)，體現(xiàn)治療價值。而在治療過程中，精準(zhǔn)科學(xué)的檢測對于療效判斷、把握停藥時機(jī)、實(shí)現(xiàn)臨床治愈具有關(guān)鍵作用。”（記者 馬艷紅）

精準(zhǔn)診斷技術(shù)優(yōu)化乙肝個體化治療

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