撰文?凱倫·魏因特勞德（Karen Weintraud）?

翻譯?賈明月

凱倫·魏因特勞德常為《紐約時報》、STAT（www.statnews.com）、《今日美國》等媒體撰稿，主要關注健康和科學。

 

基因缺陷使部分患者遭受鐮狀紅細胞貧血病折磨，另一種突變卻可以讓他們免遭這種疾病的困擾。科學家能否為普通患者引入相關突變并治愈疾病？

策尼婭·哈里斯（Ceniya Harris）今年9歲，她本該臥病在床，被疾病折磨。因為她從父母那里，分別遺傳了一個可導致鐮狀細胞貧血病的基因突變。這種疾病會使人身體虛弱，有時還會致命。血紅蛋白是紅細胞中的一種分子，負責從肺中獲取氧氣，并將氧氣攜帶到全身的組織中釋放。策尼婭遺傳的突變基因會產生一種有缺陷的血紅蛋白，讓正常情況下呈圓形的紅細胞變成新月狀或者鐮刀狀，于是紅細胞就會堆疊在一起，阻礙氧氣進入組織。這種現象會產生非常嚴重的生理后果，醫生一般稱之為鐮狀細胞貧血病。它會給患者帶來難以想象的疼痛，甚至還會迫使患者頻繁前往搶救室，否則后續的卒中和器官衰竭會帶走患者的性命。

然而，眼前這位四年級的女孩卻充滿活力。策尼婭的幸運，是因為她通過遺傳獲得的另一種基因突變，可以減弱紅細胞異常彎曲帶來的健康問題。這種罕見的基因突變組合意味著，即使出現鐮狀紅細胞，她也不會受到貧血病的威脅。

過去幾十年中，醫生們了解到，還有很多孩子和策尼婭一樣，也會因為與眾不同的基因突變，使身體免遭鐮狀細胞缺陷的影響。

雖然傳統的醫療手段中有應對的辦法，但也只能緩解部分嚴重的癥狀。所以研究者們希望利用上述生理機制，幫助更多鐮狀細胞貧血病患者獲得健康。從技術上講，引入突變的方法算不上治療，但是這種補償性的方法會讓很多患者不用直面病痛的折磨，也會讓數十萬患者過得更好一些。

目前，研究者已經開始試驗引入突變基因的療法，他們希望能精確編輯相應的基因。在推進這項工作前，科學家已經認識到，與直接修復鐮狀細胞遺傳缺陷相比，啟動另一種突變，更容易在生物體中實現。

 

刺穿紅細胞

 

作為一種會在童年時期危及生命的疾病，鐮狀細胞貧血病患者的數量之多，的確非常讓人意外。如果一種突變能在童年時威脅生命，就意味著患病個體很少能跨過童年期活到生育期，把自己含有缺陷的基因傳給下一代。但是這種基因卻有另一種作用，如果只從父母其中一方繼承了突變，可以保護患者免受另一種致命傳染病的威脅。20世紀40年代晚期，英國科學家J·B·S·霍爾丹注意到，在瘧疾肆虐的熱帶地區，血紅蛋白缺陷情況很常見，而且大多是由遺傳因素造成的。他猜想，具有單條血紅蛋白突變（不會引起什么大問題）的孩子在對抗瘧疾時，比同齡人更占優勢，因此能活到成年期，再把基因傳遞給自己的孩子。

后續研究支持了霍爾丹的部分假說。盡管攜帶單條鐮狀細胞基因突變的個體有可能患上瘧疾，但是相比不攜帶突變的人，他們死于這種疾病的可能性更小。變異的血紅蛋白究竟如何通過生物學機制保護人體，我們仍然沒有完全弄清。

然而，攜帶雙份鐮狀細胞突變個體的情況卻不妙，他們更容易遭遇不測。研究者非常清晰地整理出了基因突變引發生理異常的整個過程。一個血紅蛋白分子由四個亞基構成，通常是一對完全一樣的α珠蛋白和一對一樣的β珠蛋白。每個亞基都含有一個含鐵結構，正常情況下，這個含鐵結構能夠抓住或釋放一個氧分子。因此，每個血紅蛋白分子最多能攜帶四個氧分子。遺傳了單個鐮狀細胞突變的個體會產生一個有缺陷的β珠蛋白和一個正常的β珠蛋白，而從雙親都遺傳了鐮狀細胞突變的個體，卻只能產生有缺陷的β珠蛋白。

當氧氣不足時，兩個缺陷的β珠蛋白會相互結合，在周圍環境中，所有血紅蛋白分子都會出現類似的現象。這種結合非常緊密，分子會逐漸結成長鏈，使紅細胞扭曲成鐮刀形，造成鐮狀細胞貧血病。最終，這些畸形的分子會刺穿它們所在的紅細胞，就像釘子刺穿塑料袋一樣。有缺陷的血紅蛋白刺穿紅細胞，會使紅細胞的壽命從正常的120天縮短到不足20天。人體自身會設法彌補丟失的紅細胞，但是，如果補充情況不理想，就會出現貧血，使身體組織缺氧。身體組織在缺氧的情況下無法正常工作，還會引發炎癥，損害血管和組織本身。

 

胎兒的血紅蛋白

 

要想治愈鐮狀細胞貧血病，目前有一種比較可行的方法：骨髓移植。實際上這是給身體提供一套全新的循環系統。這套療法費用高昂，醫生需要具備高級的專業醫學知識。就算預算和醫生都有了，也不是所有患者都能得到移植的機會。他們需要找到沒有患病的、配型合適的同胞才行。接下來的移植過程也充滿了挑戰，患者在手術過程中的死亡幾率為5%?10%。

現實生活中，還有一種情況存在：即使胎兒遺傳了鐮狀紅細胞突變，當他還在子宮中發育時，也不會被鐮狀紅細胞的問題威脅。胎兒的血紅蛋白和我們前面說的血紅蛋白有所不同，它們和氧氣的結合非常緊密。當母親和胎兒的血紅蛋白同時出現在胎盤中時，胎兒的血紅蛋白能夠在競爭氧氣的過程中勝出，把氧氣輸送給胎兒。而在胎兒誕生后不久，這種特有的血紅蛋白就會減少，紅細胞中的氧氣也會減少。

在雙親都把鐮狀細胞突變遺傳給子代的情況下，胎兒在出生后幾個月，就會受到影響，紅細胞開始變為鐮狀，一系列癥狀也開始出現。

每個人都會多少保留一些胎兒血紅蛋白，不管有無鐮狀細胞貧血，多數成年人能產生1%左右的胎兒血紅蛋白。策尼婭比較幸運，她編碼胎兒血紅蛋白的基因從未接收到自己不再被需要的信息，所以在她的血紅蛋白中，還有20%是胎兒血紅蛋白。這個比例已足夠繼續保護她。胎兒血紅蛋白為紅細胞提供的充足氧氣，保證她體內有缺陷的血紅蛋白無法發揮作用。

根據策尼婭的情況，醫學界提出了一種全新的治療思路。他們希望胎兒血紅蛋白繼續工作，在出生后也不減少。為了達到這個目的，科學家需要抑制通知胎兒血紅蛋白不再工作的基因表達。

斯圖亞特·奧爾金已經花了幾十年時間研究鐮狀細胞遺傳基礎，最近，他在造血干細胞中找到了一個精確位點，剪掉這個位點就可以讓人無限期地制造胎兒血紅蛋白。

 

本文由《環球科學》（《科學美國人》中文版）供稿，編者有刪改。

 

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引入突變，治愈鐮狀細胞貧血

圖文簡介

基因缺陷使部分患者遭受鐮狀紅細胞貧血病折磨，另一種突變卻可以讓他們免遭這種疾病的困擾。