撰文?基思·C·蘇馬（Keith C. Summa）、弗雷德·W·圖雷克（Fred W. Turek）

基思·C·蘇馬是美國西北大學范伯格醫(yī)學院（Feinberg School of Medicine）博士研究生兼醫(yī)學博士。

弗雷德·W·圖雷克是西北大學睡眠與時間生物學中心主任、神經(jīng)生物學家。他是美國生物節(jié)律研究協(xié)會（Society for Research on Biological Rhythms）的創(chuàng)始主席。

翻譯?馮志華

人體內(nèi)的肝臟、胰腺等許多器官中都有生物鐘的存在，負責協(xié)調(diào)及保障身體各個器官的正常運轉(zhuǎn)。一旦“時鐘”出現(xiàn)紊亂，將會導致糖尿病、抑郁或其他疾病的發(fā)生。

越來越多的證據(jù)表明，進食或睡眠的長期不規(guī)律將使器官外周生物鐘與深藏于人腦中的主生物鐘之間發(fā)生失調(diào)。本文作者基思·C·蘇馬與弗雷德·W·圖雷克一直致力于研究這些外周生物鐘的運行細節(jié)，試圖找出有哪些基因在調(diào)控其活性。1984年，科學家從果蠅中分離并克隆出第一個生物鐘基因。1997年，圖雷克所在的研究小組也發(fā)現(xiàn)了另一種（同時也是第一個哺乳動物的）生物鐘基因。目前全世界已有數(shù)十個與生物鐘有關(guān)的基因被研究者發(fā)現(xiàn)，且其中不少基因都以“C.lock”（意為生物鐘）、“Per”（Pcriod的簡寫，意為周期）或“Tim”（timeless的簡寫，意為不受時間影響）等詞語命名。

如今，研究者已經(jīng)闡明了生物鐘在代謝失調(diào)過程中所扮演的角色，這是迄今為止生物鐘領(lǐng)域最重大的進展。當然，單用晝夜節(jié)律理論并不能對復雜疾病進行全方位的解釋，但一旦忽視存在于身體內(nèi)的生物鐘，將使人類的身體健康置于危險境地。隨著生物鐘相關(guān)知識的迅速積累，未來診斷和治療疾病的方式也將隨之改變，以幫助人們更好地保持身體健康。

大腦中的主生物鐘

地球上一切簡單或復雜生物的生命都受晝夜節(jié)律的控制以適應24小時的晝夜周期，連最早出現(xiàn)在地球上的生命——藍藻（單細胞的藍綠色藻類）也不例外。在內(nèi)部生物鐘的作用下，藍藻在日出之前便會開啟光合系統(tǒng)，使其在日光出現(xiàn)的一瞬間就可以攝取能量，早于那些純粹依靠光線啟動光合系統(tǒng)的生物。同理，日落之后，藍藻的光合系統(tǒng)也會遵循生物鐘的指令從而關(guān)閉，這避免了能量等資源在夜間被無端浪費。盡管調(diào)控人類生物鐘的基因與控制藍藻的基因不同，但晝夜節(jié)律卻與這些藍藻有很多相似之處。

外周生物鐘

起初，研究者假設機體內(nèi)只有一個生物鐘扮演著節(jié)拍器的角色，調(diào)節(jié)人體整個生理過程。在1970年代，科學家找到了這個位于視神經(jīng)交叉點上方的假想生物鐘。在大約15年前，研究者在其他器官、組織和單個細胞中又發(fā)現(xiàn)了次要的生物鐘調(diào)控的跡象。研究人員發(fā)現(xiàn)，一系列證據(jù)表明活躍在大腦中的生物鐘基因在肝臟、腎臟、胰腺、心臟等器官的細胞中也會進行周期性的活動。

與此同時，一些科學家開始研究代謝與晝夜節(jié)律的關(guān)系。一項對小鼠的研究表明生物鐘基因的突變與肥胖及代謝綜合征的發(fā)生有關(guān)。該研究讓科學家更加關(guān)注晝夜節(jié)律對代謝的影響。在基因突變小鼠中進行的研究也為其提供了生物鐘與代謝健康的遺傳學相關(guān)聯(lián)的證據(jù)，這也有助于推動晝夜節(jié)律研究進入到更加精確的層面，從而得到更準確的結(jié)論。

生物鐘與代謝

肝臟在代謝調(diào)節(jié)中扮演了關(guān)鍵角色。當研究者認識到晝夜節(jié)律有助于調(diào)節(jié)代謝之后，便開始研究位于肝臟的外周生物鐘。研究結(jié)果表明，肝臟生物鐘在維持血糖正常值方面發(fā)揮了重要作用，讓肝臟可以穩(wěn)定持續(xù)地為大腦和機體其他器官提供充足的能量。

當然，機體也需要相對的調(diào)控系統(tǒng)，可以在進食后限制過多的血糖攝入。另一項研究顯示，胰腺生物鐘也對維持血糖正常水平至關(guān)重要，該生物鐘若遭到破壞將會嚴重損害胰腺功能，甚至導致糖尿病。

這些例子表明，不同組織中的生物鐘具備不同的的關(guān)鍵作用，其扮演的角色甚至可能迥然不同。例如肝臟和胰腺中的生物鐘就調(diào)控著完全相反的生理過程。不過當這些組織中的生物鐘被整合為一個功能性系統(tǒng)之后，又可以自動精確同步性以維持機體的穩(wěn)定狀態(tài)。

 

生物鐘的多種功能

另一個重要的研究發(fā)現(xiàn)是一些組織中的獨立生物鐘可以同時對多個生理過程施加影響。例如，肝臟生物鐘可以負責調(diào)控葡萄糖產(chǎn)生與代謝的整個基因網(wǎng)絡。此外，研究人員在2011年發(fā)現(xiàn)肝臟生物鐘還決定著脂肪在肝臟細胞中的蓄積數(shù)量。

生物鐘基因?qū)χ窘M織中的多個代謝過程也會產(chǎn)生影響。脂肪組織不僅僅是儲能倉庫，它還會分泌瘦素到血液中并影響機體其他器官的活動，也被認為是內(nèi)分泌器官。研究者通過構(gòu)建小鼠基因工程發(fā)現(xiàn)，飲食行為的變化似乎只出現(xiàn)在脂肪細胞生物鐘基因缺失的小鼠中，而具備肝臟和胰腺生物鐘功能的小鼠依舊保有正常的飲食節(jié)律。

美國研究人員近期在上述發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上又進行了一項試驗。他們在夜間（即小鼠的正常進食時間）劃定了一個以8小時為單位的區(qū)間，僅在此期間給小鼠提供高脂飲食。研究發(fā)現(xiàn)，這樣的進食安排可以在不降低熱量攝取的情況下預防肥胖和代謝失調(diào)，這可能是肝臟和其他組織的代謝節(jié)律更加協(xié)調(diào)產(chǎn)生的結(jié)果。

有趣的是，這些小鼠實驗與患有夜間進食綜合征的病人也有幾分關(guān)聯(lián)。這類病人會在夜間攝入過多熱量，從而導致肥胖或代謝綜合征。這一疾病也許就是因為機體在調(diào)控饑餓的節(jié)律方面存在缺陷。這種不協(xié)調(diào)使得患者更易增重，其代謝過程也更易出現(xiàn)紊亂。

節(jié)律醫(yī)學

另一些以人類為對象的研究表明，對人的晝夜節(jié)律進行的研究越精細，就越能讓我們深入地理解代謝失調(diào)的原因并催生更好的治療方法。例如，慕尼黑大學的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種常見的慢性節(jié)律紊亂癥，并將其命名為“社交時差”，指人們在工作日（或上學）與周末的睡眠周期之間存在的時差。通過測量社交時差，可為評估生物鐘的周期性紊亂提供一種準確的定量方法。

除了深入挖掘生物鐘基因與代謝失調(diào)的關(guān)系，研究者還在晝夜節(jié)律與其他疾病關(guān)系的探索上取得了令人興奮的進展。科學家此前已發(fā)現(xiàn)，晝夜節(jié)律紊亂與心臟病、胃病、癌癥及神經(jīng)疾病甚至多種精神疾病存在著關(guān)聯(lián)。多項小規(guī)模研究也表明，某些時候睡眠周期的紊亂很可能是嚴重抑郁的病因而非僅是癥狀。隨著研究人員對機體生物鐘的角色理解更深，也許將帶來一場醫(yī)學革命，拓展出一個名為“節(jié)律醫(yī)學”的新領(lǐng)域。

 

本文由《環(huán)球科學》（《科學美國人》中文版）供稿，編者有刪改。

 

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揭秘：人體器官生物

圖文簡介

隨著生物鐘相關(guān)知識的迅速積累，未來診斷和治療疾病的方式也將隨之改變。