作者：靳凡1，謝靜1，陳銳2，王煥玲1,2

單位：北京協(xié)和醫(yī)院 1感染內(nèi)科 2臨床藥理研究中心

通信作者：王煥玲

文章來源：協(xié)和醫(yī)學(xué)雜志，2020，11(2)：Epub ahead of print

基金項(xiàng)目：國家“十三五”重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)子課題“創(chuàng)新藥物臨床評價示范性平臺建設(shè)（2019ZX09734001）

2019年12月，由2019新型冠狀病毒（2019-nCoV）感染導(dǎo)致的新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）疫情于我國湖北省武漢市暴發(fā)。該病毒傳播迅速廣泛，傳染性強(qiáng)，人群普遍易感，疫情很快成為全球關(guān)注的焦點(diǎn)。

我國政府及衛(wèi)生行政部門迅速作出反應(yīng)，2020年1月20日，將COVID-19納入《中華人民共和國傳染病防治法》規(guī)定的乙類傳染病，并按甲類傳染病預(yù)防和控制。

2020年1月31日，世界衛(wèi)生組織（WHO）緊急委員會宣布中國2019-nCoV疫情構(gòu)成國際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件（PHEIC），這是繼2009年甲型 H1N1 流感、2014年西非埃博拉出血熱、2014年小兒麻痹癥、2016年寨卡病毒病和2019年再次宣布埃博拉出血熱疫情后被確定的第6次PHEIC。

針對此次疫情，除了重點(diǎn)防控措施外，2019-nCoV疫苗研制、抗病毒藥物的篩選成為廣大科研人員關(guān)注的重點(diǎn)。目前中國疾病預(yù)防控制中心nCoV檢測團(tuán)隊(duì)已成功分離到2019-nCoV毒株，同時，研究人員也正夜以繼日地進(jìn)行抗2019-nCoV藥物的篩選。

目前已知的CoV，根據(jù)病毒血清學(xué)特點(diǎn)和核苷酸序列分類為α、β、γ和δ屬，僅α和β屬感染人類。引起嚴(yán)重急性呼吸綜合征（SARS）和中東呼吸綜合征（MERS）的SARS-CoV和MERS-CoV均屬于β屬的B亞群和C亞群［1］，引起此次疫情的2019-nCoV亦屬于β屬，是SARS-CoV的近親［2］。盡管距離SARS-CoV疫情暴發(fā)已經(jīng)過去17年，目前仍無批準(zhǔn)用于CoV治療的特異性抗病毒藥物。

2020年1月31日權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊N Engl J Med報道了美國第一例COVID-19患者的診療過程［3］，該患者在應(yīng)用瑞德西韋（remdesivir）后病情出現(xiàn)好轉(zhuǎn)，引起全球廣泛關(guān)注。

瑞德西韋屬于核苷類似物，是RNA依賴的RNA聚合酶（RdRp）抑制劑，細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動物實(shí)驗(yàn)均顯示出抗CoV活性［4-6］，故該藥被認(rèn)為是治療2019-nCoV感染極有潛力的藥物。本文對瑞德西韋治療CoV感染的研發(fā)歷程和潛在臨床應(yīng)用作一綜述。

1 冠狀病毒流行病學(xué)及形態(tài)學(xué)

1.1 流行病學(xué)

2002年11月，SARS疫情于我國廣東省暴發(fā)，自中國迅速蔓延至全球30個國家，截止2003年7月世界范圍的暴發(fā)結(jié)束，共報道了8096例病例，774例死亡，病死率為9.6%［7］。

2012年6月，沙特阿拉伯報道了首例MERS-CoV感染病例，截止2019年12月底，全球共報道了2499例病例，861例死亡，病死率為34.4%［8］。

2019年12月，中國武漢出現(xiàn)一批不明原因肺炎患者，研究人員通過高通量測序技術(shù)從2名武漢大學(xué)中南醫(yī)院疑似患者的支氣管肺泡灌洗液中發(fā)現(xiàn)了一種未知的β屬CoV，即2019-nCoV［9］。

截至2020年2月22日，已有27個國家報道出現(xiàn)2019-nCoV感染病例，其中我國確診（包括臨床確診）感染76394例，死亡2348例，病死率為3.1%，國外確診感染1261例。

1.2 形態(tài)學(xué)

CoV是一種帶有包膜的單股正鏈RNA病毒［10］，不存在轉(zhuǎn)錄后修飾、剪切過程，而是直接通過 RNA聚合酶從負(fù)鏈RNA上一次性轉(zhuǎn)錄得到信使RNA［11］。

由于CoV的宿主特異性和進(jìn)入宿主細(xì)胞受病毒棘突的影響，病毒棘突的遺傳變異反映了宿主物種的多樣性和病毒變異［12］。

然而，CoV的RNA聚合酶在CoV的基因組內(nèi)高度保守，使其成為潛在廣泛應(yīng)用的藥物靶標(biāo)，即瑞德西韋的作用靶點(diǎn)［4］。

2 抗冠狀病毒藥物研發(fā)策略

抗CoV藥物的研發(fā)采用以下3種策略：

（1）利用現(xiàn)有的廣譜抗病毒藥物；

（2）利用已有的分子庫和數(shù)據(jù)庫，篩選可能對CoV有療效的藥物；

（3）根據(jù)CoV的分子信息和病原特點(diǎn)開發(fā)新藥［13］。

由于第1種藥物治療缺乏特異性并存在一定副作用，第3種藥物研發(fā)通常需要耗費(fèi)數(shù)年，因此第2種策略受到廣泛重視，其中瑞德西韋即屬于這一范疇。

3 瑞德西韋抗冠狀病毒的實(shí)驗(yàn)室研究

3.1 瑞德西韋作用機(jī)制

瑞德西韋的研發(fā)經(jīng)歷了不斷發(fā)展的過程。

美國吉利德科學(xué)公司在2006年測試了30余種抗SARS-CoV的核苷類似物，發(fā)現(xiàn)其中12種核苷類似物具有中等抗病毒活性。然而，并未發(fā)現(xiàn)明確的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系［14］。

2012年，該公司發(fā)現(xiàn)一種1’-氰基取代腺嘌呤核苷的核糖小分子（GS-441524）能夠高效抑制丙型肝炎病毒、甲型流感病毒、呼吸道合胞病毒、SARS-CoV等多種RNA病毒［15］。

目前，GS-441524已作為治療貓傳染性腹膜炎（CoV感染疾病）的藥物上市。

瑞德西韋（即GS-5734）由GS-441524磷酸化而來，在GS-5734和GS-441524治療小鼠肝炎病毒（MHV，β-2a型CoV）感染遲發(fā)性腦腫瘤 （DBT）細(xì)胞的體外研究中，發(fā)現(xiàn)病毒滴度呈劑量依賴性降低。其中GS-441524的半數(shù)有效濃度（EC50）為1.1 μmol/L，與GS-441524相比，GS-5734抑制MHV的能力更強(qiáng)，其EC50為0.03 μmol/L。

眾所周知多數(shù)核苷類藥物在人體內(nèi)的第一步磷酸化是限速步驟，該實(shí)驗(yàn)結(jié)果與GS-5734可繞過第一步磷酸化從而活化程度更高的理論假設(shè)相符。

因此，研究者認(rèn)為GS-5734比GS-441524具有更強(qiáng)的體外活性和更好的細(xì)胞滲透性，能更有效地代謝成為活性三磷酸核苷（NTP）。

NTP在病毒RNA聚合酶引導(dǎo)的引物延伸中充當(dāng)RNA聚合酶的底物，從而終止RNA鏈的信息轉(zhuǎn)錄［15］。

CoV在非結(jié)構(gòu)蛋白14（nsp14）中表達(dá)核糖核酸外切酶，且其在整個CoV家族中具有保守性。核苷類似物整合進(jìn)病毒RNA時會被CoV的核糖核酸外切酶切出。但瑞德西韋對核糖核酸外切酶具有抗性，這是瑞德西韋比其他核苷類似物更有效的重要原因［16］。

3.2 瑞德西韋抗冠狀病毒的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)

人呼吸道上皮（HAE）細(xì)胞培養(yǎng)體系，即液-氣雙相的人原代支氣管細(xì)胞培養(yǎng)環(huán)境，是與臨床比較相關(guān)的體外肺模型之一，能夠體現(xiàn)人呼吸道的復(fù)雜性和生理學(xué)［17］。

2017年6月，由Ralph Baric領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)GS-5734可劑量依賴性地抑制SARS-CoV和MERS-CoV在HAE內(nèi)的復(fù)制，其中對SARS-CoV的半數(shù)抑制濃度（IC50）為0.069 μmol/L，對MERS-CoV的IC50為0.074 μmol/L［4］。

2018年3月，該團(tuán)隊(duì)再次發(fā)表了關(guān)于HAE的體外研究，顯示GS-5734對SARS-CoV和MERS-CoV的EC50均為0.074 μmol/L左右［5］。在SARS-CoV和MERS-CoV感染24 h后加入GS-5734，HAE中的病毒滴度仍然降低，進(jìn)一步證實(shí)了GS-5734的延遲治療效果［5］。

2020年1月10日在Nat Commun上發(fā)表的一項(xiàng)體外研究也證明了瑞德西韋聯(lián)合干擾素β優(yōu)于洛匹那韋/利托那韋的抗MERS-CoV活性［6］。

2020年2月4日，中國科學(xué)院武漢病毒研究所發(fā)布了幾種抗病毒藥在2019-nCoV體外試驗(yàn)的EC50。在幾種抗病毒藥物的比較中，瑞德西韋的EC50最低，為0.77 μmol/L，其他如磷酸氯喹EC50為1.13 μmol/L，硝唑尼特為2.12 μmol/L，那法莫司他為22.5 μmol/L，法匹拉韋為61.88 μmol/L［18］，提示瑞德西韋在細(xì)胞水平能有效抑制2019-nCoV感染，而其在人體的作用仍有待臨床驗(yàn)證。

3.3 瑞德西韋抗冠狀病毒的動物實(shí)驗(yàn)

Ces1c-/-小鼠的Ces1c基因缺失，GS-5734血漿穩(wěn)定性在此種小鼠中增加，研究人員分別評估了GS-5734的預(yù)防性給藥、暴露后給藥和暴露后延遲給藥的效果，給藥方式為皮下注射GS-5734 50 mg/kg×1次/d或25 mg/kg×2次/d，可達(dá)到目標(biāo)最大肺內(nèi)濃度。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，提前1 d預(yù)防性給藥，可改善SARS-CoV引起的小鼠體重下降，感染后第2天和第5天，小鼠肺部病毒載量顯著降低。感染后1 d給藥，同樣可改善SARS-CoV感染小鼠的體重下降，顯著降低肺內(nèi)病毒載量，且與對照組相比，肺功能得到明顯改善（即氣道阻力評分降低）。感染后2 d（即在病毒復(fù)制和肺氣道上皮細(xì)胞損傷達(dá)到峰值后）給藥，肺內(nèi)病毒載量減少，但疾病的嚴(yán)重程度和存活率無明顯改善。

因此，該實(shí)驗(yàn)提示，在SARS-CoV復(fù)制和肺氣道上皮細(xì)胞損害高峰之前給予GS-5734，可改善肺功能，減少肺內(nèi)病毒載量并改善預(yù)后［4］。但該實(shí)驗(yàn)僅針對SARS-CoV感染，結(jié)果具有一定局限性。

2020年1月，感染MERS-CoV的小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，證明了預(yù)防性和治療性給予瑞德西韋均能改善肺功能、降低肺病毒載量和減少肺出血表現(xiàn)，但該研究認(rèn)為其有效性取決于起始病毒載量和治療開始時間［6］。

4 瑞德西韋抗冠狀病毒的臨床研究

4.1 人體藥代動力學(xué)研究

瑞德西韋的人體藥代動力學(xué)（PK）研究是在治療埃博拉出血熱的I期臨床試驗(yàn)中完成的。研究受試者為健康人群，以3～225 mg的瑞德西韋溶液制劑2 h單次靜脈輸注給藥，可表現(xiàn)出劑量相關(guān)的線性PK特點(diǎn)。

靜脈給藥后，瑞德西韋會進(jìn)入外周血單個核細(xì)胞（PBMC）代謝成GS-443902。30 min內(nèi)靜脈輸注瑞德西韋75 mg和2 h內(nèi)靜脈輸注瑞德西韋150 mg相比，第一種給藥方式在PBMC中測得的活性代謝產(chǎn)物GS-443902的濃度更高，故支持在后續(xù)研究中采用較短的給藥時間。GS-443902在PBMC內(nèi)半衰期超過35 h，每天一次給藥可維持在目標(biāo)穩(wěn)態(tài)濃度，此外，PBMC內(nèi)代謝產(chǎn)物的蓄積比為2.7～3.5倍。結(jié)合臨床前數(shù)據(jù)以及人體PK特征，給予瑞德西韋負(fù)荷首劑量200 mg，此后100 mg×1次/d維持劑量可維持代謝物GS-443902在目標(biāo)濃度以上，這對急性感染患者的治療至關(guān)重要。

由此瑞德西韋在成人和青少年（體重≥40 kg）中的推薦給藥方案為：治療第1天首次靜脈輸注瑞德西韋200 mg（靜脈輸注30 min以上），之后靜脈輸注瑞德西韋 100 mg×1次/d（每次30 min以上）維持9～13 d；推薦療程為10 d，但若在治療第10天病毒檢測陽性，則可繼續(xù)給藥4 d，劑量仍為100 mg×1次/d［19］。

4.2 臨床安全性及有效性評估

目前尚無有關(guān)瑞德西韋抗CoV的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，該藥在埃博拉病毒感染中的I期和II期臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成，但臨床結(jié)果未完全公開。

4.2.1 安全性評估

2018年11月20日至2019年8月9日，在非洲國家剛果（金）開展了抗埃博拉病毒藥物的多中心隨機(jī)對照III期臨床試驗(yàn)（RCT），該試驗(yàn)完善了瑞德西韋的人體安全性和有效性評估。

共入組681例患者，所有年齡段患者均接受標(biāo)準(zhǔn)治療，并按1∶1∶1∶1的比例隨機(jī)分配至靜脈輸注單克隆抗體ZMapp（對照組）、抗病毒藥物瑞德西韋、單克隆抗體MAb114和單克隆抗體REGN-EB3組。臨床研究中被判斷為與瑞德西韋治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件（SAE）僅一例，該患者出現(xiàn)低血壓，并因心臟驟停而死亡。但由于埃博拉病會短時間惡化，所以不能完全除外疾病迅速惡化導(dǎo)致的患者死亡。

總體來說，瑞德西韋的使用并未顯著增加SAE的風(fēng)險，長期使用較為安全。

4.2.2 有效性評估

患者入組后在2個月內(nèi)接受2次隨訪，研究主要結(jié)局指標(biāo)為第28天病死率，次要結(jié)局指標(biāo)為入組至埃博拉病毒核酸檢測結(jié)果轉(zhuǎn)陰時間等，采用逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）檢測，病死患者則被認(rèn)為病毒未清除。

研究結(jié)果顯示，瑞德西韋組患者病死率為53%，明顯高于MAb114組（35%）和REGN-EB3組（33%），亦高于ZMapp對照組（49%）［20］。MAb114組（16 d）和REGN-EB3組（15 d）的病毒核酸中位轉(zhuǎn)陰時間較ZMapp組（27 d）短，由于瑞德西韋組的病死率超過50%，推測病毒核酸轉(zhuǎn)陰的中位時間超過28 d。

該結(jié)果提示瑞德西韋的抗埃博拉病毒療效并不理想，遂未繼續(xù)進(jìn)行瑞德西韋治療埃博拉出血熱的深入研究。

4.3 抗2019新型冠狀病毒的Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)

2020年1月31日，N Engl J Med報道了美國首例COVID-19患者的診療過程［3］。

這名患者因咳嗽發(fā)熱4 d以及存在武漢旅游史就診，鼻咽拭子和口咽拭子2019-nCoV檢測結(jié)果為陽性，遂給予住院隔離。住院期間患者起初表現(xiàn)為持續(xù)性干咳和間歇性發(fā)熱，后出現(xiàn)腹瀉、腹部不適。在住院的第6天，X線顯示出非典型性肺炎的特征。根據(jù)患者影像學(xué)檢查結(jié)果，臨床醫(yī)生給予患者吸氧治療。綜合考慮患者的臨床表現(xiàn)，多個樣本的 2019-nCoV RNA檢測持續(xù)陽性，以及影像學(xué)表現(xiàn)的發(fā)生時間和潛在的病情加重可能［21-22］，臨床醫(yī)生申請了試驗(yàn)性抗病毒藥瑞德西韋的特許用藥。在住院的第7天晚上，患者接受了瑞德西韋的靜脈輸注，無明顯不良事件。第8天，患者臨床癥狀得到改善，不再需要吸氧，肺部體征好轉(zhuǎn)，除了干咳和流鼻涕外其他癥狀緩解［3］。但需注意的是，該病例為個案，尚需通過RCT研究確定瑞德西韋對COVID-19患者的安全性和有效性。

根據(jù)既往瑞德西韋對SARS-CoV和MERS-CoV感染的臨床前研究和人體PK研究，中國的醫(yī)學(xué)研究人員迅速啟動了瑞德西韋治療2019-nCoV感染的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

根據(jù)臨床試驗(yàn)注冊網(wǎng)站信息，中日友好醫(yī)院曹彬教授團(tuán)隊(duì)牽頭設(shè)計了兩項(xiàng)瑞德西韋治療COVID-19的RCT研究。一項(xiàng)是針對輕-中度COVID-19住院成年患者的RCT，另一項(xiàng)是針對重癥COVID-19住院成年患者的RCT。兩項(xiàng)試驗(yàn)相互獨(dú)立，盲法均采取四盲（包括參與者、護(hù)理提供者、研究者和結(jié)果評估者），隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對照組，試驗(yàn)組干預(yù)方法為：第1天靜脈輸注瑞德西韋200 mg負(fù)荷劑量，之后每天靜脈輸注100 mg維持劑量，持續(xù)9 d；對照組為同等劑量安慰劑。持續(xù)觀察隨訪28 d。

輕-中度COVID-19患者的RCT預(yù)計入組308例患者，主要結(jié)局指標(biāo)為臨床恢復(fù)時間，臨床恢復(fù)指體溫、呼吸頻率和血氧飽和度正常（腋下溫度≤36.6 ℃或口腔溫度≤37.2 ℃或耳蝸/直腸溫度≤37.8 ℃，呼吸頻率≤24次/min，不吸氧情況下血氧飽和度＞94%）以及咳嗽緩解持續(xù)超過72 h；次要結(jié)局指標(biāo)包括28 d全因死亡率、從入組至體溫恢復(fù)正常/咳嗽減輕/呼吸道樣本2019-nCoV RT-PCR結(jié)果轉(zhuǎn)陰的時間、無創(chuàng)/有創(chuàng)機(jī)械通氣持續(xù)時間以及藥物相關(guān)不良事件等。

重度COVID-19患者的RCT預(yù)計入組452例患者，主要結(jié)局指標(biāo)為臨床改善時間，臨床狀態(tài)分為6個級別［1級，出院；2級，普通病房住院但不需要氧氣支持；3級，普通病房住院且需要氧氣支持，不包括高流量鼻導(dǎo)管供氧/無創(chuàng)機(jī)械通氣；4級，ICU或普通病房住院且需要高流量鼻導(dǎo)管供氧/無創(chuàng)機(jī)械通氣；5級，ICU住院且需要體外膜肺氧合（ECMO）/有創(chuàng)機(jī)械通氣；6級，死亡］，臨床改善指臨床狀態(tài)分級下降2級；次要結(jié)局指標(biāo)包括患者分別在第7、14、21和28天的臨床狀態(tài)分級、住院時間或從入組至改良的早期預(yù)警評分≤2分且持續(xù)24 h的時間、28 d全因死亡率、有創(chuàng)機(jī)械通氣持續(xù)時間、ECMO持續(xù)時間、從入組至呼吸道樣本2019-nCoV RT-PCR轉(zhuǎn)陰時間以及藥物相關(guān)不良事件等。

該研究已于2020年2月5日啟動，兩項(xiàng)試驗(yàn)預(yù)計分別于2020年4月27日和2020年5月1日結(jié)束［23-24］。

2020年2月21日，美國國家過敏和傳染病研究所（NIAID）發(fā)布了一項(xiàng)關(guān)于抗2019-nCoV多中心Ⅱ期RCT采用適應(yīng)性設(shè)計，根據(jù)中期分析結(jié)果允許調(diào)整對照組的干預(yù)并允許納入其他新藥干預(yù)組，旨在評估新型治療藥物對確診為COVID-19住院成人患者的安全性和有效性。

該研究將在全球多達(dá)50個地點(diǎn)開展，允許因無效、有效或安全問題提前終止試驗(yàn)。試驗(yàn)預(yù)計時間為2020年3月12日至2023年4月1日，入組394例患者，隨機(jī)給予瑞德西韋或等劑量安慰劑治療。

如果瑞德西韋被證明是有效的，則該試驗(yàn)組將成為對照組，與新的治療藥物進(jìn)行比較［25］。這種適應(yīng)性臨床試驗(yàn)可有效削減試驗(yàn)的開銷，降低試驗(yàn)對患者的不利影響。

5 結(jié)語

綜上，瑞德西韋已在體外和動物模型上顯示出較好的抗MERS-CoV和抗SARS-CoV活性，在體外亦具備抗2019-nCoV活性，可作為抗CoV的潛在藥物。

治療埃博拉出血熱的多中心RCT研究顯示瑞德西韋的安全性是可接受的，但療效并不理想，而瑞德西韋在COVID-19患者中的安全性和有效性尚需Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

抗CoV藥物研發(fā)困難重重，全世界研究者應(yīng)加強(qiáng)合作，盡快研發(fā)出有效治療藥物用于COVID-19和未來可能新發(fā)的CoV感染疾病患者的救治。

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第一作者

靳凡

北京協(xié)和醫(yī)院感染內(nèi)科專業(yè)型碩士研究生，師從王煥玲教授。

發(fā)表SCI論文5篇，其中一作論文3篇。

通信作者

王煥玲

北京協(xié)和醫(yī)院感染內(nèi)科主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師。2014年7月起擔(dān)任臨床藥理研究中心副主任（主持工作），長期從事感染性疾病的臨床、教學(xué)與科研工作。

中華醫(yī)學(xué)會熱帶病與寄生蟲病分會副主任委員，北京市醫(yī)學(xué)倫理專家委員會副主任委員。

曾于1993年受原國家衛(wèi)生部公派出國在日本東京國立國際醫(yī)療中心研修1年。2011年入選北京協(xié)和醫(yī)院第一期“百人計劃”人才培養(yǎng)項(xiàng)目，先后在美國MD安德森癌癥中心、約翰霍普金斯醫(yī)院感染科任訪問學(xué)者。

《協(xié)和醫(yī)學(xué)雜志》

新型冠狀病毒肺炎防控專欄

1. 協(xié)和醫(yī)學(xué)雜志北京協(xié)和醫(yī)院關(guān)于“新型冠狀病毒感染的肺炎”診療建議方案（V2.0）

2. 協(xié)和醫(yī)學(xué)雜志新型冠狀病毒肺炎疫情防控期間孕產(chǎn)婦心理調(diào)整專家建議