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說一說前列腺癌和HOXB13基因的那些事

讓我們先來了解一組數(shù)據(jù)：

1.      2014年我國(guó)前列腺癌發(fā)病人數(shù)為6.9萬人，發(fā)病率為9.8/10萬，位居男性惡性腫瘤第六位；死亡人數(shù)為3萬人，死亡率為 4.22/10 萬，位居男性惡性腫瘤第九位。

2.     一線城市前列腺癌發(fā)病率更高，北京、上海、廣州的前列腺癌發(fā)病率分別為 19.30/10 萬、32.23/10 萬和 17.57/10 萬。

3.     在歐美國(guó)家前列腺癌常年位居男性惡性腫瘤發(fā)病率第一位。我國(guó)前列腺癌患者的發(fā)病率雖遠(yuǎn)低于西方國(guó)家，但近年來呈顯著增長(zhǎng)趨勢(shì)。

4.     美國(guó)在確診的新發(fā)前列腺癌病例中，約81.0%的患者為臨床局限型前列腺癌，治療后5年生存率接近 90.0% 。而我國(guó)的新發(fā)病例中70.0% 為局部晚期或廣泛轉(zhuǎn)移的患者，這些患者預(yù)后較差。

看到以上數(shù)據(jù)，我們震驚之余也充滿疑問：

1.      為什么前列腺癌在中國(guó)一線城市和歐美國(guó)家發(fā)病率居高不下？

2.     為什么我國(guó)前列腺癌新發(fā)病例多為晚期和轉(zhuǎn)移患者？

3.     哪些人群是前列腺癌高危人群？

4.     如何預(yù)防前列腺癌？

5.     一旦罹患前列腺癌，怎么辦？

讓我們說一說前列腺癌和它的HOXB13基因

前列腺和乳腺一樣，雖然分屬于兩性，但同是癌癥高發(fā)的部位。乳腺癌位居中國(guó)女性腫瘤發(fā)病率第1位，前列腺癌則位居世界男性腫瘤發(fā)病率第1位，中國(guó)男性腫瘤發(fā)病率第6位。前列腺的形態(tài)和大小均類似于板栗，是男性唯一終生保持生長(zhǎng)的器官。它的增長(zhǎng)具有階段性，分為4個(gè)不同的生長(zhǎng)時(shí)期，出生2天～9歲和30～50歲為兩個(gè)緩慢生長(zhǎng)期，而10～30歲和50～80歲則為兩個(gè)快速生長(zhǎng)期。第一個(gè)快速生長(zhǎng)為青春發(fā)育期，第二個(gè)快速生長(zhǎng)期為中老年時(shí)期，也是前列腺增生和前列腺癌等疾病的高發(fā)期。

前列腺癌（prostate cancer，PCa）是男性泌尿生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，由于早期前列腺癌通常沒有明顯癥狀，所以常被稱作是男性的“沉默殺手”。前列腺癌屬于典型的老年病，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而增加。 85%的前列腺癌發(fā)生在65歲之后，發(fā)病年齡高峰在60-70歲。

和乳腺癌一樣，有的前列腺癌進(jìn)展迅速而有的腫瘤則會(huì)存在數(shù)十年并進(jìn)展緩慢，特別是在年齡較大的男性患者中，前列腺癌的進(jìn)展會(huì)相對(duì)緩慢一些，不易導(dǎo)致死亡。雖然前列腺癌在早期沒有明顯癥狀，但腫瘤侵犯或阻塞尿道、膀胱頸時(shí)，會(huì)發(fā)生類似下尿路梗阻或刺激癥狀，嚴(yán)重者可能出現(xiàn)急性尿潴留、血尿、尿失禁等癥狀。骨轉(zhuǎn)移時(shí)會(huì)引起骨骼疼痛、病理性骨折、貧血、脊髓壓迫導(dǎo)致下肢癱瘓等。

前列腺癌的發(fā)病原因除了與年齡有關(guān)以外，還與遺傳因素、雄激素水平、高脂肪飲食和環(huán)境因素等。

前列腺癌有明顯的家族遺傳性。目前普遍認(rèn)為，遺傳是其最重要的發(fā)病因素之一。有研究表明，前列腺癌的發(fā)生42∽57% 取決于遺傳因素。如果有直系親屬患有前列腺癌, 那么其自身發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加數(shù)倍。基因的作用機(jī)制大致可歸納為雄激素途徑和免疫調(diào)節(jié)途徑兩種。

之前的文章中介紹過，乳腺癌易感基因BRCA1/2突變也可引起前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)提高。有研究表明，攜帶BRCA1 基因突變的男性，比未攜帶突變的男性，患前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加3.5倍，而攜帶BRCA2基因突變的男性，患癌風(fēng)險(xiǎn)增加8.6倍，同時(shí)更易進(jìn)展為惡性程度更高的前列腺癌。我們今天將介紹另外一個(gè)與遺傳性前列腺癌密切相關(guān)的基因HOXB13基因。

HOXB13是一個(gè)與前列腺發(fā)育相關(guān)的基因，是同源盒基因的成員之一，常表達(dá)于前列腺組織中，對(duì)前列腺組織的生長(zhǎng)發(fā)育有重要的調(diào)控作用。腫瘤的發(fā)生本質(zhì)是細(xì)胞周期的紊亂，導(dǎo)致細(xì)胞無限制的異常增殖，而正常HOXB13蛋白可以調(diào)控細(xì)胞周期，避免細(xì)胞過度增殖。一旦HOXB13基因突變，改變了HOXB13蛋白的結(jié)構(gòu)，就會(huì)削弱HOXB13蛋白與DNA相互作用的能力。結(jié)果，蛋白質(zhì)的腫瘤抑制功能受損，導(dǎo)致無法控制細(xì)胞增殖而發(fā)生前列腺癌。另一方面HOXB13基因突變又可以促進(jìn)前列腺癌的侵襲和轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致預(yù)后不良。

究發(fā)現(xiàn)歐美前列腺癌患者攜帶HOXB13的G48E突變的比例高于正常人群，并且G84E突變?cè)谠绨l(fā)型家族性癌患者中的比例比在遲發(fā)型家族性前列腺癌患者中的比例顯著增高。也就是說，HOXB13基因上的G84E突變會(huì)增加前列腺癌，尤其是早發(fā)家族性前列腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)然HOXB13其他位點(diǎn)的突變也與前列腺癌的發(fā)生有關(guān)。中國(guó)人群前列腺癌患者常攜帶的突變是G135E突變。

誘發(fā)前列腺癌的其他因素還包括：1）性激素：性生活強(qiáng)度以及激素水平和前列腺癌發(fā)病呈正相關(guān)，首次遺精年齡越小，青春期性欲過度旺盛，性生活年齡越小，失去性生活年齡越大，性生活不規(guī)律及手淫過于頻繁，則前列腺癌的發(fā)病危險(xiǎn)性越高；體內(nèi)雄激素水平高者，較低者患前列腺癌的危險(xiǎn)性增加；喪偶及婚姻變化亦可致孤獨(dú)與精神創(chuàng)傷，兩種心理狀態(tài)均可能是前列腺癌發(fā)病的危險(xiǎn)因素。 2）感染：前列腺淋病、病毒及衣原體感染 3）飲食：高脂肪飲食，過量飲用咖啡和酒 4）環(huán)境因素：過多接觸鎘等。

前列腺癌的高危人群有哪些？

1）    年齡是判斷前列腺癌高危人群的第一要素。因?yàn)榍傲邢偈悄行晕ㄒ唤K生保持生長(zhǎng)的器官，第二個(gè)快速生長(zhǎng)期（50-80歲）是前列腺增生和前列腺癌等的高發(fā)期。因此大于 50 歲的男性是前列腺癌的高危人群。

2）  家族史是判斷高危人群的另一重要因素。如一級(jí)親屬患有前列腺癌，那么本人患前列腺癌的幾率是無陽性家族史的2-3倍; 若一級(jí)親屬在 60 歲以前罹患前列腺癌，則其本人的患病的風(fēng)險(xiǎn)為正常人群的3倍。若有一級(jí)親屬中有兩人及以上罹患前列腺癌，則患病危險(xiǎn)度增至4倍。所以年齡大于45 歲且有前列腺癌家族史的男性是前列腺癌的高危人群。

3）  血清PSA（前列腺特異性抗原）檢查是前列腺癌診斷最重要的標(biāo)志物，4μg/L常被看做是 PSA 異常閾值。但研究證實(shí)對(duì)于基線PSA較高的年輕患者，即使PSA在小于4的水平范圍內(nèi)，其后患病的概率也比正常人群要高。所以年齡＞40歲且基線 PSA＞1 μg/L 的男性也是前列腺癌的高危人群。

4）  另外肥胖人群，過量飲酒和咖啡、高脂肪飲食的人群，性激素水平過高和性生活不規(guī)律的人群都是前列腺癌的高危人群。

的早期發(fā)現(xiàn)和預(yù)防

直腸指檢，我們?cè)谥暗奈恼轮幸蔡岬竭^，它是早期發(fā)現(xiàn)大腸癌的檢查方法。并提醒讀者常規(guī)體檢時(shí)，不要因?yàn)榕聦擂味艞夁@項(xiàng)檢查。其實(shí)對(duì)于男性來說，直腸指檢也是早期發(fā)現(xiàn)前列腺癌的好方法。既往有諸多指南和共識(shí)推薦直腸指檢作為前列腺癌的篩查手段。研究表明，經(jīng)直腸指檢篩查所發(fā)現(xiàn)的可疑前列腺癌有33%最終被證實(shí)為臨床局限性的前列腺癌。雖然直腸指檢不足以單獨(dú)勝任前列腺癌篩查的重任，需要結(jié)合更為精準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)室檢查才能發(fā)揮其作用，但確是最簡(jiǎn)單易行的初篩方式。

PSA 檢查是目前前列腺癌診斷最重要的標(biāo)志物，用于篩查已經(jīng)有多年的歷史和不可忽視的意義。大于50歲的男性應(yīng)當(dāng)常規(guī)進(jìn)行PSA的前列腺癌篩查，美國(guó)泌尿協(xié)會(huì)( AUA) 和美國(guó)腫瘤協(xié)會(huì)( ACS) 也同樣建議建議對(duì) 50 歲以上男性進(jìn)行前列腺癌的篩查。需要注意：PSA 是組織特異性抗原而非腫瘤特異性的抗原，因而其對(duì)前列腺癌診斷的特異性較差。影響PSA升高的主要因素，除了惡性腫瘤以外，還包括良性前列腺增生、前列腺炎、前列腺梗死、運(yùn)動(dòng)、射精、直腸指檢、尿路感染、尿潴留、前列腺外科手術(shù)、導(dǎo)尿、遺傳等因素。也就是說前列腺癌可以引起PSA升高，但PSA升高并不代表一定患有前列腺癌，需要通過進(jìn)一步的檢查才能確診。

雖然PSA的腫瘤特意性較差，但在PSA作為前列腺癌篩查手段廣泛應(yīng)用以來，美國(guó)的前列腺癌死亡率從1994年～2009年下降了4.17%,英國(guó)的前列腺癌死亡率在1992年～2008年間每年下降比率超過 1.0%  。荷蘭的前列腺癌相對(duì)生存率提高到了99.0%，死亡率從1993年～2004年間下降了超過20.0%。ER-SPC試驗(yàn)證實(shí)，篩查可以降低 48.9% 的轉(zhuǎn)移性前列腺癌。我國(guó)目前初診前列腺癌一半以上已經(jīng)出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移，篩查必然會(huì)帶來巨大的獲益。

風(fēng)險(xiǎn)人群，特別是具有明確腫瘤家族史（除前列腺癌外，還包括女性親屬的乳腺癌、卵巢癌），以及來自遺傳綜合征家系人群，推薦其自身和親屬進(jìn)行基因檢測(cè)及腫瘤風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。了解腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，及早發(fā)現(xiàn)和治療。

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另外，近來一些新興的前列腺癌標(biāo)志物，如 PCA3、P2PSA，4K score 等。這些新興標(biāo)志物以及影像學(xué)檢查方法并不適用于常規(guī)篩查人群，僅適用于特殊限定人群，如通過PSA無法明確、需要進(jìn)一步進(jìn)行排查的患者。

前列腺癌的預(yù)防，我們要注意：

1）      要多吃富含蛋白質(zhì)的豆類制品，控制脂肪攝入量在飲食總熱量中的比率，約在10%-20%比較理想。

2）     要少吃辛辣和刺激性食物，多吃新鮮蔬菜，禁煙少酒，并保持大便的暢通。

3）     平時(shí)要多飲水，多排尿。排尿有沖洗尿道的作用，可幫助前列腺排出過多的分泌物，可預(yù)防前列腺感染。

4）     要保持心情舒暢，注意個(gè)人衛(wèi)生。保持充足的睡眠，有節(jié)制的性生活和樂觀向上的心態(tài)很重要。

5）     要避免對(duì)前列腺進(jìn)行壓迫，不要長(zhǎng)時(shí)間久坐不動(dòng)，要適當(dāng)休息并及時(shí)變換體位，避免前列腺的局部充血的現(xiàn)象。

6）     要適當(dāng)進(jìn)行體育鍛煉，適當(dāng)?shù)捏w育鍛煉可增強(qiáng)身體的免疫力和抗病能力。經(jīng)常鍛煉腹部、大腿及臀部可使前列腺得到按摩，改善血液循環(huán)和淋巴循環(huán)，有利于增強(qiáng)內(nèi)部抵抗力并減少前列腺癌的發(fā)病率。

一旦得了前列腺癌怎么辦？

前列腺癌是一種不易被發(fā)現(xiàn)的腫瘤，很多情況下進(jìn)展比較緩慢，病程較長(zhǎng)。我們要相信科學(xué)，積極與醫(yī)生配合，樹立戰(zhàn)勝癌癥的信心。同時(shí)要保持樂觀心態(tài)，從容面對(duì)，改變不良生活方式， 戒煙酒，適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，飲食多樣化，多食新鮮、富含維生素的蔬菜水果，保持充足睡眠。

為配合治療，我們可以向醫(yī)生了解患者的前列腺癌病理分級(jí)和腫瘤分期情況。不同的病理分級(jí)和分期代表不同的治療方案和預(yù)后情況。對(duì)于危險(xiǎn)程度低的腫瘤，可實(shí)行主動(dòng)監(jiān)測(cè)和根治性前列腺切除術(shù)。其他前列腺癌的治療方法還包括根治性、輔助性及姑息性放療和內(nèi)分泌治療（去勢(shì)治療和抗雄治療）、免疫治療和冷凍治療等。了解治療方案，調(diào)整心態(tài)，積極配合醫(yī)生完成治療。

最后，還要向醫(yī)生了解復(fù)查安排，多久復(fù)查一次，查些什么？這樣可以更早發(fā)現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)情況，及時(shí)調(diào)整治療方案。

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