作者：陳耀龍1,2,3，王健健4，詹思延5，孫劍6，靳英輝7,8，李慧9，商洪才10，楊克虎1,2,3

單位：1蘭州大學基礎醫學院循證醫學中心

2世界衛生組織指南實施與知識轉化合作中心

3GRADE 中國中心

4蘭州大學公共衛生學院

5北京大學公共衛生學院流行病與衛生統計學系

6南方醫科大學南方醫院肝病中心

7武漢大學中南醫院循證與轉化醫學中心

8武漢大學循證與轉化醫學中心

9廣東省中醫院

10北京中醫藥大學東直門醫院中醫內科學 教育部和北京市重點實驗室

通信作者：陳耀龍

文章來源：協和醫學雜志，2019,10(6):685-691.

基金項目：國家重點研發計劃（2018YFC1705500）

陳耀龍和王健健對本文同等貢獻


臨床實踐指南（簡稱“指南”）的制訂應在系統檢索和評價當前研究證據的基礎上，由盡可能不存在利益沖突的臨床專家和方法學家，通過討論和共識后給出對患者而言最佳的推薦意見［1-4］。


利益沖突（COIs）是影響指南制訂獨立性和可靠性最重要的因素之一［5-8］。


最近一項調查發現，近一半的美國醫師在一年內接受過醫藥企業的資助，總金額達24億美元；此外還有大量醫藥衛生領域的研究機構、學會、協會負責人未充分報告其接受資助的情況［9］。


基于指南研究與評價工具（AGREE Ⅱ）對我國指南方法學質量的評價結果顯示，在“指南制訂的獨立性（即利益沖突）”方面得分最低，為2%~12%［10-15］。基于指南報告清單（RIGHT）對我國指南報告質量的評價結果顯示，“資金資助與利益沖突聲明和管理”領域的報告率僅為10%~15%［16-17］。 


作為本專欄［18］第3篇文章，我們將分析、比較國內外主要指南制訂組織機構對利益沖突的定義、分類和管理辦法，在此基礎上就我國如何應對指南中的利益沖突提出思考與建議。



1 臨床實踐指南利益沖突的定義與分類

對于指南的利益沖突，國內外主要指南制訂組織機構大部分對其進行了定義。世界衛生組織（WHO）指出：任何可能或被認為會影響到專家提供給WHO建議的客觀性和獨立性的專家利益，均可構成利益沖突。


利益沖突可能引起有益的效果被高估而危害性被低估，是指南制訂過程中重要的潛在偏倚來源。


在推薦意見的形成過程中，當相關的主要利益（如專家對患者獲益和研究有效性的判斷）受到次要利益（如專家在制訂指南過程中收到來自醫藥企業的酬勞）的過度影響時，便會產生利益沖突［19］。


原美國醫學科學院（IOM）將利益沖突定義為：一系列可能會使專家的主要專業判斷或行動受到次要利益的不恰當影響的情況［1］。


國際指南聯盟（G-I-N）和美國胸科學會（ATS）將利益沖突定義為：個人的私人利益與其專業義務之間存在分歧，讓獨立第三方可能有理由質疑該個體的專業行為或決定是出于個人利益驅動(如財務、學術進展、臨床收入來源和社會地位等)，或因為存在經濟或專業上的關系，可能影響其以開放的心態解決科學問題的能力［20］。


目前國際上對指南利益沖突的基本分類和具體內容詳見表1，按照利益沖突是否可用金錢來衡量可分為經濟利益沖突和非經濟利益沖突，按照利益沖突與指南制訂人員之間的關系（即是否可明確追溯到相關責任人）可分為直接利益沖突和間接利益沖突。

表1  臨床實踐指南中利益沖突的分類、定義和內容


一般情況下，經濟與非經濟利益沖突的劃分和使用更為普遍；而直接利益沖突特指與經濟相關，間接利益沖突既包含了經濟方面的利益沖突，也包含了非經濟方面的利益沖突。 


2 利益沖突對指南的影響及其管理辦法

在指南制訂過程中，存在經濟利益沖突的專家在臨床問題的收集與遴選階段、制作或使用系統評價階段、討論和共識推薦意見階段，更傾向于作出有利于藥企的判斷和決定［26］；而存在非經濟利益沖突的專家，則更傾向于作出有利于自己專業或領域的判斷和決定。


例如，對于40~49歲女性是否應常規進行乳腺X線鉬靶篩查的指南，放射科醫師及曾經發表過乳腺疾病包括乳腺癌相關論文的全科醫師，相對于其他醫師，更容易作出推薦篩查的建議和決定［27］。


事實上，利益沖突對醫學的影響涉及到從研究到教育的各個方面。2017年5月JAMA發布了“利益沖突”專刊，系統、全面地介紹了利益沖突的概念及定義，對醫療系統中不同機構、不同人員在經費評審、科研、教學、醫療、指南制訂、繼續教育等方面的利益沖突情況進行了分析，同時提出了關注、聲明、管理和解決利益沖突的思路和方法。


表2列舉了近3年文獻報道的部分專業領域指南制訂專家聲明的利益沖突情況；關于國內外主要指南制訂組織機構對利益沖突的管理方法詳見表3。WHO采用了新的利益沖突管理辦法后，其指南制訂質量顯著改善，利益沖突方面得分從20.9%提升到73.6%［28］。


表2  近3年文獻中部分專業領域指南存在的利益沖突情況


表3  國內外主要指南制訂機構或研究組織對利益沖突的管理方法



3 對我國指南制訂中利益沖突管理的思考與建議

從某種程度來說，在所有影響指南制訂的因素里面，利益沖突最為重要。因為即使對指南所涵蓋的問題作了最全面的證據檢索和客觀評價，在對證據進行解讀和形成推薦意見的過程中，專家仍然可能作出受利益影響的判斷和對患者不恰當的建議。即便與醫藥企業無任何經濟上的往來，也很難完全排除其專業背景、學術主張和個人偏好對推薦意見的影響。而對于如何有效避免和管理利益沖突，全球尚無公認的行之有效的方法。


另一方面，我國的指南制訂在利益沖突聲明與管理方面又存在一定特殊性，主要表現為：

（1）多數指南對利益沖突不進行報告，因此無法判斷制訂指南的專家是否存在利益沖突，以及對指南質量和臨床實踐的影響；

（2）部分中國指南本質上是改編或翻譯國際指南的推薦意見，但在成文的過程中，對原指南的利益沖突情況卻未進行闡述和說明；

（3）我國整個醫療界尚未建立和形成主動聲明和公開利益沖突的習慣與環境，管理部門和學術期刊也未對指南的利益沖突聲明和管理作出強制性要求。


基于此，本文建議從以下4個方面加強我國指南制訂中利益沖突的聲明與管理：


（1）國家和政府層面。

一方面，應出臺相關政策對指南制訂機構作出規定，要求其制定和完善利益沖突的相關管理辦法；另一方面，建立全國范圍內醫藥企業及醫務人員利益沖突上報和查詢數據庫，類似于美國的公開酬勞（open payments，OP）數據庫［40］。OP數據庫是美國國家層面促進醫療衛生透明化和提高責任心的項目，其要求醫藥企業向醫務人員支付的勞務和酬金應通過該系統上報，目前里面包含2013至2018年的數據（據該數據庫顯示，全美2018年醫務人員平均接受醫藥企業酬金為3442.99美金），公眾可免費檢索任何一名醫生收取醫藥企業費用的情況。此外，指南制訂的經費來源由政府或政府監督和管理的非營利性組織、基金會獲得，避免醫藥企業直接資助。


（2）指南制訂者層面。

參考表3國內外指南制訂權威機構和組織對利益沖突聲明和管理的方法，不僅對指南制訂者本人嚴格要求，還應對其家庭成員［包括與參與者在同一家庭生活超過1年的伴侶、家屬或其他任何親屬（經血緣或婚姻）］的利益沖突進行調查［21］。建議聲明近3年的經濟利益沖突和近5年的學術利益沖突，同時建議政府、媒體、患者和公眾共同對指南中的利益沖突進行監督。


（3）指南研究者層面。

應加強利益沖突如何影響指南、如何進行利益沖突聲明及如何有效管理利益沖突等方面的研究。如：對于指南納入的存在利益沖突的研究證據，如何預防其轉移到推薦意見中。此外，可利用新技術，特別是通過人工智能將指南制訂者較為隱蔽的經濟利益沖突和學術專業利益沖突進行關聯。在無法杜絕利益沖突的情況下，指南的使用者應借助AGREE Ⅱ和RIGHT評估工具，判斷指南中利益沖突對推薦意見的影響程度，選擇是否采納該指南（或僅采納指南中的部分推薦意見），或放棄而改用其他組織制訂的利益沖突更小的指南。


（4）患者和公眾層面。

應加強宣教，增強患者和公眾對指南利益沖突的關注和對推薦意見的正確認識。指南的患者版本（patients version of guideline，PVG）是近年來指南研究的重點和熱點，一方面能夠將指南的推薦意見以通俗易懂、圖文并茂的形式傳播；另一方面，也可通過對原指南的再評估，更加明晰地向患者呈現利益沖突的情況［41-42］。



4 結語

利益沖突只能被盡可能減小，無法完全消除。


盡管國際上已有聲明和管理利益沖突的不同方案，但也不能生搬硬套，需充分結合我國的實際情況來制訂更加可行和落地的政策與措施。


近年來，隨著循證醫學在我國的推廣普及和指南方法學的不斷發展，我國學者在認識、研究和管理利益沖突方面，展開了積極的探索，取得了一定成果［43-47］，但要從根本上促進我國指南邁向更加客觀、公正和透明化，還需未來多方持續努力。



志謝：感謝廣州市婦女兒童醫療中心臨床研究總監唐金陵教授在本文撰寫和成稿過程中給予的寶貴建議與意見。




參考文獻

［1］Institute of Medicine.Clinical practice guidelines we can trust［M］.Washington (DC):National Academies Press,2011.


［2］Djulbegovic B,Guyatt GH.Progress in evidence-based medicine: a quarter century on［J］.Lancet,2017,390:415-423.


［3］陳耀龍,羅旭飛,王吉耀,等.如何區分臨床實踐指南與專家共識［J］.協和醫學雜志,2019,10:403-408.


［4］陳耀龍,馬艷芳,周奇,等.誰應該參與臨床實踐指南的制訂？［J］.協和醫學雜志,2019,10:524-530.


［5］Chen Y,Yang K,Norris SL.Managing conflicts of interest in practice guidelines panels［J］.JAMA,2017,318:866-867.


［6］Sox HC.Conflict of interest in practice guidelines panels［J］.JAMA,2017,317:1739-1740.


［7］Schünemann HJ,Al-Ansary LA,Forland F,et al.Guidelines International Network: principles for disclosure of interests and management of conflicts in guidelines ［J］.Ann Intern Med,2015,163:548-553.


［8］Norris SL,Holmer HK,Ogden LA,et al.Conflict of interest in clinical practice guideline development: a systematic review［J］.PLoS One,2011,6:e25153.


［9］Kanter GP,Loewenstein G.Evaluating open payments［J］.JAMA,2019.doi:10./001/jama.2019.8171.［Epub ahead of print］.


［10］Gao Y,Wang J,Luo X,et al.Quality appraisal of clinical practice guidelines for diabetes mellitus published in China between 2007 and 2017 using the AGREE II instrument［J］.BMJ Open,2019,9:e022392.


［11］陳耀龍,周奇,崔榮榮,等.基于AGREEⅡ的中醫藥臨床指南質量評價［J］.中國循證醫學雜志,2016,16:1331-1337.


［12］李楠,姚亮,吳瓊芳,等.2012-2013年中國大陸期刊發表臨床實踐指南質量評價［J］.中國循證醫學雜志,2015,15:259-263.


［13］韋當,王小琴,吳瓊芳,等.2011年中國臨床實踐指南質量評價［J］.中國循證醫學雜志,2013,13:760-763.


［14］Hu J,Chen R,Wu S,et al.The quality of clinical practice guidelines in China: a systematic assessment［J］.J Eval Clin Pract,2013,19:961-967.


［15］Chen YL,Yao L,Xiao XJ,et al.Quality assessment of clinical guidelines in China: 1993-2010［J］.Chin Med J,2012,125:3660-3664.


［16］柯立鑫,王津京,王浩,等.2016年中國大陸期刊發表臨床實踐指南的報告質量評價［J］.中國循證兒科雜志,2018:194-199.


［17］令娟,王明霞,王琪,等.2015年中國臨床實踐指南的報告質量分析［J］.中國循證醫學雜志,2018,18:721-728.


［18］陳耀龍,商洪才,楊克虎,等.臨床實踐指南的國際經驗和中國道路［J］.協和醫學雜志,2019,10:289-292.


［19］World Health Organization.WHO handbook for guideline development.Second edition［M/OL］.2014. http://apps.who.int/medicinedocs/en/m/abstract/Js22083en/.


［20］Schüunemann HJ,Osborne M,Moss J, et al.An official American Thoracic Society Policy statement: managing conflict of interest in professional societies［J］.Am J Respir Crit Care Med,2009,180:564-580.


［21］Qaseem A,Wilt TJ,Clinical Guidelines Committee of the American College of Physicians.Disclosure of interests and management of conflicts of interest in clinical guidelines and guidance statements: methods from the Clinical Guidelines Committee of the American College of Physicians［J］.Ann Intern Med,2019,171:354-361.


［22］Guyatt G,Akl EA,Hirsh J,et al.The vexing problem of guidelines and conflict of interest: a potential solution［J］.Ann Intern Med,2010,152:738-741.


［23］Akl EA,El-Hachem P,Abou-Haidar H,et al.Consider-ing intellectual, in addition to financial, conflicts of interest proved important in a clinical practice guideline: a descriptive study［J］.J Clin Epidemiol,2014,67:1222-1228.


［24］Akl EA,Karl R,Guyatt GH.Methodologists and context experts disagreed regarding managing conflicts of interest of clinical practice guidelines panels［J］.J Clin Epidemiol,2012,65:734-739.


［25］宋霄楊,高玉婷,周奇,等.非經濟利益沖突及其研究現狀［J］.中國循證醫學雜志,2017,17:607-611.


［26］Bernard L,Marilyn JF.Conflict of Interest in Medical Research,Education,and Practice［M］.Washington (DC):National Academies Press (US),2009:190-210.


［27］Norris SL,Burda BU,Holmer HK,et al.Authors specialty and conflicts of interest contribute to conflicting guidelines for screening mammography［J］.J Clin Epidemiol,2012,65:725-733.


［28］Sinclair D,Isba R,Kredo T,et al.World Health Organization guideline development: an evaluation［J］.PLoS One,2013,8:e63715.


［29］Niforatos JD,Pescatore RM.Financial relationships with industry among guideline authors for the management of acute ischemic stroke［J］.Am J Emerg Med,2019,37:921-923.


［30］Saito H,Ozaki A,Sawano T,et al.Evaluation of pharmaceutical company payments and conflict of interest disclo-sures among oncology clinical practice guideline authors in Japan［J］.JAMA Netw Open,2019,2:e192834.


［31］Hart KL,Perlis RH,Perlis CS.Conflict of interest and citation impact among dermatology guideline authors［J］.J Am Acad Dermatol,2019,80:813-815.


［32］Irwig MS,Kyinn M,Shefa MC.Financial conflicts of interest among authors of Endocrine Society clinical practice guidelines［J］.J Clin Endocrinol Metab,2018,103:4333-4338.


［33］Carlisle A,Bowers A,Wayant C,et al.Financial conf-licts of interest among authors of urology clinical practice guidelines［J］.Eur Urol,2018,74:348-354.


［34］Horn J,Checketts JX,Jawhar O,et al.Evaluation of industry relationships among authors of otolaryngology clinical practice guidelines［J］.JAMA Otolaryngol Head Neck Surg,2018,144:194-201.


［35］Jefferson AA,Pearson SD.Conflict of interest in seminal hepatitis C virus and cholesterol management guidelines［J］.JAMA Intern Med,2017,177:352-357.


［36］王強,黃超,李俊,等.2017年中國發布的臨床實踐指南中利益沖突與經濟學證據的調查分析［J］.中國循證醫學雜志,2018,18:379-387.


［37］Brouwers MC,Kho ME,Browman GP,et al.AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care［J］.CMAJ,2010,182:E839-842.


［38］Chen Y,Yang K,Maruic A,et al.A reporting tool for practice guidelines in health Care: The RIGHT Statement［J］.Ann Intern Med,2017,166:128-132.


［39］蔣朱明,詹思延,賈曉巍,等.制訂/修訂《臨床診療指南》的基本方法及程序［J］.中華醫學雜志,2016,96:250-253.


［40］Centers for Medicare & Medicaid Services.Open Payments［DB/OL］. https://www.cms.gov/openpayments/.


［41］肖淑君,高玉婷,王小琴,等.患者指南及其制訂方法介紹［J］.藥品評價,2017,14:44-48.


［42］王小琴,童雅婧,何江華,等.患者指南制訂的基本原則和方法(一)［J］.中國循證兒科雜志,2017,12:476-478.


［43］詹思延,尹道馨,唐金陵.中國臨床指南:解決利益沖突和吸納患者參與［J］.英國醫學雜志(中文版),2019,22:33-34.


［44］Zhan SY, Yin DX, Tang JL.Clinical guidelines in China: tackling conflict of interests and engaging patients［EB/OL］.https://blogs.bmj.com/bmj/2018/11/06/clinical-guidelines-in-china-tackling-conflict-of-interests-and-engaging-patients/.


［45］王洋洋,陳耀龍,王小琴,等.中醫(中西醫結合)臨床實踐指南制修訂方法——利益沖突聲明與管理［J］.中華中醫藥雜志,2016,31:3613-3616.


［46］趙明娟,靳英輝,張菁,等.臨床實踐指南制定方法——利益沖突的聲明和管理［J］.中國循證心血管醫學雜志,2018,10:513-517.


［47］劉峘,謝雁鳴,王永炎.中醫藥臨床實踐指南制訂過程中的利益沖突與聲明［J］.中醫雜志,2017,58:2001-2003.



作者簡介


王健健

蘭州大學公共衛生學院碩士研究生，以GRADE和循證指南制訂方法學、大數據與醫療健康為主要研究方向。參與多部循證指南的制訂；發表數篇國內外論文和摘要；參與編寫《GRADE在系統評價和臨床實踐指南中的應用》專著的編寫。



陳耀龍

蘭州大學循證醫學中心教授，博士生導師，WHO指南實施與知識轉化合作中心主任，GRADE中國中心主任，亞洲指南協會主席。

國際指南注冊平臺和國際指南報告規范RIGHT的發起人和牽頭人，國際循證科普項目TTI中國區負責人。

近5年共主持制訂、評審和參與國內外循證指南100余部，合作伙伴包括WHO、世界外科感染協會、國家衛生健康委員會、國家CDC、中華醫學會、中國藥學會、中國針灸學會等多個專業委員會等。

在國內外期刊（JAMA，BMJ，Lancet等）發表循證醫學、指南和GRADE方法學論文110余篇，SCI收錄40余篇，影響因子超過290，總引用次數超過790次。

國際指南注冊平臺：http://www.guidelines-registry.org/

國際指南報告規范RIGHT：http://www.right-statement.org/



 版權聲明：

       協和醫學雜志倡導尊重和保護知識產權。歡迎轉載、引用，但需取得本平臺授權。如您對文章內容版權存疑，請發送郵件medj@pumch.cn，我們會與您及時溝通處理。本站內容及圖片僅供參考、學習使用，不為盈利且不作為診斷、醫療根據。



如何應對指南制定中的利益沖突

圖文簡介

該文將分析、比較國內外主要指南制訂組織機構對利益沖突的定義、分類和管理辦法，在此基礎上就我國如何應對指南中的利益沖突提出思考與建議。