我國自主研發(fā)的抗艾滋病新藥上市一年，艾滋病作為現(xiàn)今社會公認的一種“絕癥”，其實并不是無藥可用的。 


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　　HIV病毒入侵人體 

　　所謂對癥下藥，首先我們從HIV病毒入侵人體開始說起。 

　　病毒作為與細菌、真菌和其他原生生物有所區(qū)別的一類微生物，除了同樣都是個體微小，結(jié)構(gòu)簡單之外，最大的特點就是有高度的寄生性。 

　　HIV病毒進入人體后，第一步是吸附入侵人體內(nèi)的T細胞，然后將病毒內(nèi)部的遺傳物質(zhì)RNA注入到T細胞內(nèi)。接著以病毒RNA作為模板，利用宿主細胞內(nèi)的蛋白質(zhì)和氨基酸等復(fù)制合成新的RNA，并且在新的病毒RNA指導(dǎo)下逆轉(zhuǎn)錄合成病毒外殼蛋白質(zhì)，然后將病毒子代RNA與外殼蛋白組合裝配到一起，形成新的子代病毒。最后T細胞死亡裂解之后，新的子代病毒被釋放出去，繼續(xù)侵染人體內(nèi)其他的免疫細胞。 


（圖片來源：圖蟲創(chuàng)意） 

　　侵入人體的病毒 

　　在HIV病毒復(fù)制過程中，每一步都可以作為藥物治療的作用靶點，比如抑制逆轉(zhuǎn)錄酶和抑制蛋白質(zhì)合成酶。現(xiàn)在正在研究中的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物包括：核苷類似物逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（nRTIs），非核苷類似物逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTIs），進入抑制劑，融合抑制劑，整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制劑（InSTIs）等。 

　　  

　　抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療藥物 

　　目前艾滋病的治療包括抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的組合，通常是兩類或兩類以上的三種藥物聯(lián)合使用。通過高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(HAART)， HIV-1感染的死亡率和發(fā)病率顯著降低。 

　　然而，世衛(wèi)組織的一份報告顯示，由于耐藥性，有相當(dāng)比例(13.5%)的患者在目前的治療中失敗，其中核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTI)和非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTI)突變是最常見的突變。另外，艾滋病毒的耐藥性也日益普遍。 

　　此外，這種治療方法也可能受到副作用和長期毒性的影響，在終生的每日口服治療過程中。因此，治療經(jīng)驗豐富的患者應(yīng)改變治療方案。如果患者從一種新的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物中選擇一種藥物服用，治療可能會更成功。因此，仍然需要有新的作用機制的藥劑。 

　　而我們今天要介紹的艾博衛(wèi)泰（Albuvirtide），是一種3-馬來酰亞胺-丙酸(MPA)修飾的以肽為基礎(chǔ)的新型長效HIV-1融合抑制劑。 

　　HIV融合抑制劑藥物也有前例，恩夫韋肽（Enfuvirtide）是FDA批準(zhǔn)的第一個臨床使用的HIV-1融合抑制劑。和以往作用于宿主細胞內(nèi)部的藥物機制不同，融合抑制劑的作用靶點不在宿主細胞內(nèi)部，而是在病毒生命周期中抑制病毒與細胞膜的融合，從而達到阻止HIV-1病毒進入T細胞的目的。恩夫韋肽可以和HIV病毒的包膜糖蛋白結(jié)合，使病毒蛋白吸附T細胞時所必需的蛋白構(gòu)象變化無法完成，以此抑制病毒和宿主細胞細胞膜的融合。 

　　但是恩夫韋肽作為一個肽藥物，它在人體內(nèi)的半衰期很短，只有3.46-4.35小時，需要每天注射兩次。而且恩夫韋肽在近年來的臨床使用中，有部分患者在HIV病毒治療過程中出現(xiàn)了耐藥性，這就要求科學(xué)家們繼續(xù)研發(fā)出新型和長效的HIV融合抑制劑。這種新型長效HIV融合抑制劑，也就是我們今天的討論主題，艾博衛(wèi)泰。 

　　新型長效抗HIV病毒藥物艾博衛(wèi)泰 

　　艾博衛(wèi)泰的作用靶點是HIV-1包膜蛋白gp-41，它的第13個殘基含有3-馬來酰亞胺-丙酸（MPA）修飾，允許艾博衛(wèi)泰和血清白蛋白發(fā)生反應(yīng)，這使它在人體內(nèi)的半衰期延長至11-12天，表明它適用于每周一次或不太頻繁的給藥間隔。 

　　在一期臨床試驗中，艾博衛(wèi)泰的半衰期約為11天，遠遠長于恩夫韋肽，因此臨床上給藥間隔可能會延長，并可能克服依從性挑戰(zhàn)。先前也有體外研究表明，艾博衛(wèi)泰具有強大的廣泛的抗HIV活性，甚至具有比恩夫韋肽更高的抑制作用。這令艾博衛(wèi)泰在臨床治療中有長效作用的優(yōu)勢，同時保持良好的抗HIV病毒活性，有潛力提高藥物對治療的依從性，便于臨床上的使用和藥品監(jiān)督管理局的管理監(jiān)督。 

　　艾博衛(wèi)泰可以通過以1:1摩爾比例共價連接抗HIV融合肽，與血清白蛋白快速形成偶聯(lián)物，這將顯著延長其體內(nèi)半衰期:大鼠從1.67小時延長至25.8小時，猴子從10.89小時延長至102.4小時。臨床前研究表明，靜脈注射后，艾博衛(wèi)泰在體內(nèi)和體外的蛋白結(jié)合試驗中均顯示出較高的血漿蛋白結(jié)合(超過96%)。大鼠血液中含量最高，腎臟和卵巢中含量較低;其他組織的水平很低。作為一種多肽，艾博衛(wèi)泰有望分解為氨基酸殘基被機體排泄出體外，排泄的主要途徑是腎排泄。 

　　由于艾博衛(wèi)泰的半衰期約為11天，達到穩(wěn)定狀態(tài)所需的時間相對較長。而且，由于單藥治療即僅使用一種藥物持續(xù)2周以上可能會導(dǎo)致試驗患者早期出現(xiàn)耐藥艾滋病毒毒株，因此單獨使用艾博衛(wèi)泰來達到抗HIV病毒治療穩(wěn)定狀態(tài)在臨床上并不是很好的選擇。因此，研究人員開發(fā)出一種艾博衛(wèi)泰與洛匹納韋/利托納韋（lopinavir/ritonavir）的聯(lián)合治療方案。 

　　研究表明艾博衛(wèi)泰和洛匹納韋/利托納韋聯(lián)合使用（ABT聯(lián)用LPV/r）是安全有效的。與三到四種藥物方案相比，兩種藥物方案可以提供更簡便的治療方法，安全性更高，藥物相互作用更少。而且艾博衛(wèi)泰的半衰期很長，可能允許臨床上每周給藥，比每天服藥更容易堅持。 


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　　文章最后，與其強調(diào)抗艾藥物的研發(fā)及上市成功，我們更希望廣大讀者可以更加關(guān)注在生活中人們應(yīng)該如何去預(yù)防艾滋病。 

　　艾滋病并不是真正的絕癥，只要大家身懷希望，相信艾滋病也終有一天能成為科學(xué)路上邁過的坎，因此我們在此呼吁大家不要對艾滋病心懷恐懼之心。如果我們身邊有艾滋病人，我們也不要有歧視的態(tài)度，而應(yīng)該善待和關(guān)愛艾滋病患者。 

　　  

　　參考文獻： 

　　Zhang H, Jin R, Cheng Y, et al. Combination of long-acting HIV fusion inhibitor albuvirtide and LPV/r showed potent efficacy in HIV-1 patients[J]. Aids Research & Therapy, 2016, 13(1):8. 

　　Yang W, Xiao Q, Wang D, et al. Evaluation of pharmacokinetic interactions between long-acting HIV-1 fusion inhibitor albuvirtide and lopinavir/ritonavir, in HIV-infected subjects, combined with clinical study and simulation results[J]. Xenobiotica, 2017, 47(2):133-143. 

　　Saag M S. New and investigational antiretroviral drugs for HIV infection: mechanisms of action and early research findings[J]. Topics in Antiviral Medicine, 2012, 20(5):162. 

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中國首個長效抗艾藥是如何發(fā)揮作用

圖文簡介

摘要：我國自主研發(fā)的抗艾滋病新藥上市一年，艾滋病作為現(xiàn)今社會公認的一種“絕癥”，其實并不是無藥可用的。那么目前艾滋病的治療方法是什么？抗艾藥又是如何發(fā)揮作用的呢？