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　　隨著《都挺好》和《忘不了餐廳》的熱播，一種名為“阿爾茨海默癥”（ Alzheimer's Disease，縮寫AD）的可怕疾病逐漸走入了大家視野。這種病俗稱老年癡呆（不過我們不提倡這種叫法），患病后，患者會漸漸失去所有記憶，連自己是誰都忘記，直到死亡。目前我們尚無有效的治療方法，但可以通過早診斷、早介入改善患者的生存狀況。 

圖1 圖片來自《都挺好》劇照 

　　可是，阿爾茨海默癥的臨床診斷困難重重，嚴(yán)重依賴核磁共振成像等創(chuàng)傷大、成本高的檢測方法。近日，新加坡國立大學(xué)助理教授 Huilin Shao 領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)表了一種檢測新技術(shù)，只需對病人的血液進(jìn)行檢測，一個(gè)小時(shí)便可得到結(jié)果。 

　　這種方法可靠嗎？究竟是噱頭還是新希望呢？ 

　　首先我們還是回歸到疾病本身，看看它究竟是怎么回事。 

　　一、為什么阿爾茨海默癥的早期診斷這么難？ 

　　阿爾茨海默癥是一種典型的“老年病”，該病主要在老年期（大于65歲）發(fā)病，且發(fā)病率會隨著年齡的增長顯著上升。隨著人均壽命和人均預(yù)期壽命的不斷提高，這種病為個(gè)人、家庭和社會帶來的影響越來越大。 

　　阿爾茲海默癥患者的典型癥狀，包括短期記憶能力下降，智力水平下降，情緒不穩(wěn)（該病被俗稱為癡呆的原因就是來自于這些癥狀）等等。打一個(gè)不是很恰當(dāng)?shù)谋确剑柶澓Ｄ颊叩拇竽X有一點(diǎn)像一個(gè)寫入功能損壞，讀取功能受損的硬盤。雖然它的發(fā)病年齡普遍較高，也比惡性腫瘤一類的疾病要緩慢很多，但由于病程發(fā)展到晚期后，患者的生活質(zhì)量和行為能力會受到很大的削弱，它還是被大家公認(rèn)為最痛苦的老年病之一。 

　　雪上加霜的是，阿爾茲海默病的發(fā)病機(jī)理迄今尚不明確，至今也沒有治療阿爾茨海默癥的特效藥，已有的治療手段僅能維持或減緩認(rèn)知能力衰退的速度，而不能逆轉(zhuǎn)已經(jīng)惡化的癡呆。 

　　這些都使該病的早期診斷與介入顯得十分重要。可到目前為止，阿爾茲海默癥的臨床確診仍然嚴(yán)重依賴核磁共振成像，PET成像，腦脊液蛋白標(biāo)記物定量等創(chuàng)傷較大或成本較高的檢測方法。在沒什么人愿意往自己腦袋上鉆個(gè)洞的情況下，阿爾茲海默的早期篩查也只能依賴神經(jīng)心理學(xué)測驗(yàn)這類特異性一般的檢查方法。 

圖2 腦脊液分布圖  淺藍(lán)色部分為腦脊液。獲取腦脊液需要深入顱骨及硬腦膜下，非常復(fù)雜及危險(xiǎn)。圖片來自腦脊液維基百科 

　　二、通過檢測血液來診斷早期AD并非首創(chuàng) 已有多種方法 

　　阿爾茨海默癥的研究現(xiàn)狀，以及現(xiàn)有技術(shù)的局限性使得開發(fā)基于血清的阿爾茲海默癥早期篩查手段成為了一個(gè)近年來比較火熱的研究領(lǐng)域。畢竟比起顱骨鉆洞才能獲取的腦脊液，獲得病人的血液樣本實(shí)在是一件非常容易的事。 

　　由于是一個(gè)新興的研究領(lǐng)域，關(guān)于到底什么樣的血清檢測方法對診斷阿爾茲海默病最為有效還遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有定論，筆者愿以微薄之力對近一兩年來較為有影響力的幾種新的通過血清標(biāo)記物檢測阿爾茲海默的方法做一下簡單的梳理。 

　　1. 通過分析大腦神經(jīng)元損傷進(jìn)行診斷 

　　準(zhǔn)確的說，是通過檢測血清神經(jīng)絲輕鏈蛋白，分析大腦神經(jīng)元損傷，來做判斷。 

　　神經(jīng)絲輕鏈蛋白NfL,是一種廣泛存在于神經(jīng)元之中的蛋白質(zhì)。當(dāng)神經(jīng)死亡時(shí)（腦組織受損），這種蛋白會被釋放進(jìn)腦脊液中。一部分神經(jīng)絲輕鏈蛋白NfL能夠通過血腦屏障進(jìn)入血液。德國神經(jīng)退行性疾病中心（DZNE）、Hertie 臨床腦研究所（HIH）和Tuebingen大學(xué)的科研人員于今年在《自然.醫(yī)學(xué)》（Nature medicine）雜志發(fā)表的文章指出，血清中濃度與癡呆相關(guān)的基因突變有關(guān)聯(lián)。 

　　通過超敏免疫定量法，檢測血清中的神經(jīng)絲輕鏈蛋白濃度，能夠在發(fā)病前十余年預(yù)知疾病隱患的存在。 

　　但是，通過下圖中的數(shù)據(jù)不難看出，有無突變的兩組數(shù)據(jù)間并沒有很明確的界限，想要依靠單一參數(shù)做出定性診斷并不容易。 

圖3 紅色數(shù)據(jù)采集自癡呆相關(guān)突變攜帶者，藍(lán)色為無突變患者。橫坐標(biāo)為距離發(fā)病的年數(shù)。可看出在發(fā)病前十年左右紅藍(lán)之間就有區(qū)別。圖片來自參考文獻(xiàn)1. 

　　2. 通過檢測異常沉積的疾病相關(guān)蛋白來做診斷 

　　準(zhǔn)確的說，是通過檢測血清中異常濃度的淀粉樣蛋白β（Aβ）碎片，進(jìn)行診斷。 

　　淀粉樣蛋白β始終是阿爾茲海默癥淀粉樣蛋白假說的核心組成部分。這個(gè)假說的最新版本大意是：大腦內(nèi)異常沉積的淀粉樣蛋白是導(dǎo)致阿爾茲海默患者大腦損傷和意識衰退的罪魁禍?zhǔn)住５矸蹣拥鞍椎漠惓６逊e也會導(dǎo)致該蛋白的降解出現(xiàn)問題。 

　　基于這個(gè)假說，檢測血清內(nèi)的淀粉樣蛋白β碎片（特別是Aβ40和Aβ42）濃度，可以做出早于癥狀產(chǎn)生的預(yù)測。 

　　雖然近些年基于這個(gè)假說的研究很多，但相當(dāng)多的文章之間互相矛盾，難辨真?zhèn)巍Ｒ灾劣谧铌P(guān)鍵的蛋白碎片Aβ42的血清濃度在患阿爾茲海默癥后會上升還是下降都沒有定論。 

圖4 不同狀態(tài)的受試者的血清Aβ40濃度，根據(jù)本文的數(shù)據(jù)，淀粉樣蛋白的腦內(nèi)異常堆積會導(dǎo)致降解受阻，進(jìn)而導(dǎo)致血清蛋白碎片濃度下降。（圖片來自參考文獻(xiàn)2）但也有論文展示了與此相反的數(shù)據(jù) 

　　3. 通過檢測蛋白的異常結(jié)構(gòu)來做診斷 

　　具體說來，就是檢測淀粉樣蛋白β和Tau蛋白的異常折疊。 

　　這個(gè)檢測方法依然基于淀粉樣蛋白假說。根據(jù)這一假說，只有出現(xiàn)異常折疊的蛋白才能導(dǎo)致檢測淀粉樣蛋白β在大腦內(nèi)的異常沉積。 

　　基于此，一部分科研人員認(rèn)為，除了檢測血清濃度之外，分析血清中的淀粉樣蛋白，也可以推測患者是否有能存在淀粉樣蛋白構(gòu)象異常。德國波鴻魯爾大學(xué)（RUB）近些年發(fā)表了一系列關(guān)于這個(gè)研究方向的論文。 

　　這種檢測方法簡單說來就是，通過測量紅外吸收光譜的吸收峰變化，可以得知捕捉到的淀粉樣蛋白是否存在異常“抱團(tuán)”的情況（科學(xué)一些的說法是氨基酸序列折疊異常）。由于這一方法的初期版本假陽性率略高，該研究組后續(xù)又引入了腦脊液Tau蛋白的異常折疊檢測，提高了診斷可靠性（到了這一步，就又得在腦袋上開洞了）。 

　　雖然該研究組展示的數(shù)據(jù)非常令人鼓舞，但由于技術(shù)的獨(dú)特性，目前跟進(jìn)這一研究方法的人不太多，暫時(shí)還沒有大量的臨床數(shù)據(jù)能支撐其在臨床診斷上的可行性。 

圖5 正常的（圖A）淀粉樣蛋白，與異常的（圖B）淀粉樣蛋白會產(chǎn)生不同的紅外吸收光譜。圖片來自參考文獻(xiàn)3 

　　4. 通過檢測血清里的相關(guān)外泌體來做診斷 

　　依然拿血清檢測做文章，還可以通過檢測其中阿爾茲海默相關(guān)外泌體來做診斷。 

　　外泌體是一種廣泛存在在血清中的納米尺寸小囊泡。針對外泌體的研究也是近年來一個(gè)非常火熱的方向。新加坡國立大學(xué)Huilin Shao實(shí)驗(yàn)室本次發(fā)布的檢測方法就屬于這一方向。實(shí)驗(yàn)室研究人員在更早的一篇文章中指出，血清中的淀粉樣蛋白Aβ，特別是異常“抱團(tuán)”的Aβ，非常喜歡和血清中的外泌體搞在一起。 

　　這篇文章里使用的檢測技術(shù)并不算驚世駭俗，簡單來說就是通過加強(qiáng)版的表面等離子共振技術(shù)（SPR），捕獲并檢測攜帶有淀粉樣蛋白Aβ的外泌體，觀察患者血液內(nèi)是否存在淀粉樣蛋白的異常堆積。 

　　這個(gè)方法的獨(dú)特之處在于非常新穎另類，但其文章中的數(shù)據(jù)明顯以針對技術(shù)的概念展示為主，臨床數(shù)據(jù)稍顯薄弱。而且目前相關(guān)的跟進(jìn)研究還非常少，后續(xù)論證更無從談起，大家保持一個(gè)謹(jǐn)慎樂觀的態(tài)度就好了。 

圖6 通過表面等離子共振檢測攜帶Aβ的外泌體。圖片來自參考文獻(xiàn)4 

　　三、快速準(zhǔn)確診斷？長路漫漫，其修遠(yuǎn)兮 

　　讀到這里，大家不難發(fā)現(xiàn)，目前想單純通過檢測血清標(biāo)記物確診阿爾茲海默還有很長的路要走。 

　　其中很重要的一個(gè)原因是，由于血腦屏障的存在，能進(jìn)入血液的阿爾茲海默相關(guān)蛋白的濃度實(shí)在是太低了。不管是NfL還是Aβ碎片的濃度，都在十來皮克每毫升這個(gè)級別。這樣低的濃度，幾乎已經(jīng)超出了常規(guī)蛋白定量技術(shù)能檢測到的極限。想要在這個(gè)級別上進(jìn)行定量，各個(gè)研究組就只能八仙過海各顯神通。而這些“神通廣大”的檢測技術(shù)，可能并沒有受到學(xué)界的一致認(rèn)可，檢測數(shù)據(jù)的可靠程度也非常有限（上文提到的某個(gè)技術(shù)甚至被業(yè)內(nèi)認(rèn)為是玄學(xué)）。 

　　想要獲得更“實(shí)錘”的數(shù)據(jù)，拿出一種能廣泛應(yīng)用的，可靠的超敏檢測技術(shù)是當(dāng)務(wù)之急。 

　　另一個(gè)不得不面對的原因是，幾乎所有的阿爾茲海默癥血清檢測手段都是基于淀粉樣蛋白假說而展開的。很不幸的是，因?yàn)榛谠摷僬f的藥物研發(fā)屢屢受挫，該假說本身也在這幾年在承受著質(zhì)疑。想要找到合適的診斷方法，可能還需要真正搞懂這個(gè)疾病的病因。 

　　雖然困難重重，但我們?nèi)匀黄谂危诓贿h(yuǎn)的將來，人類能夠戰(zhàn)勝阿爾茲海默這個(gè)十分難纏的對手。 

　　參考文獻(xiàn)： 

　　1.     Preische, Oliver, et al. "Serum neurofilament dynamics predicts neurodegeneration and clinical progression in presymptomatic Alzheimer’s disease." Nature medicine 25.2 (2019): 277. 

　　2.     Palmqvist, Sebastian, et al. "Performance of Fully Automated Plasma Assays as Screening Tests for Alzheimer Disease–Related β-Amyloid Status." JAMA neurology (2019). 

　　3.     Nabers, Andreas, et al. "Amyloid-β-secondary structure distribution in cerebrospinal fluid and blood measured by an immuno-infrared-sensor: A biomarker candidate for Alzheimer’s disease." Analytical chemistry 88.5 (2016): 2755-2762. 

　　4.     Lim, Carine ZJ, et al. "Subtyping of circulating exosome-bound amyloidβreflects brain plaque deposition." Nature communications 10.1 (2019): 1144.