有生必有死，這似乎是不可抗拒的自然規(guī)律，但古今中外的我們從未停止對(duì)長(zhǎng)生不老的憧憬。《西游記》里各路妖魔鬼怪想方設(shè)法吃唐僧肉，柯南吃了神秘組織研制的APTX4869以后秒變回小學(xué)生，好萊塢巨星布拉德·皮特塑造的本杰明·巴頓，經(jīng)歷了從老年逆生長(zhǎng)到嬰兒的奇幻人生。 

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　　本周，加州大學(xué)洛杉磯分校和美國(guó)免疫干預(yù)組織的一項(xiàng)聯(lián)合研究，讓我們看到了“返老還童”的曙光。 

　　試驗(yàn)人員對(duì)10名51-65歲成年健康男子使用一種叫做“再生胸腺”的療法，發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)對(duì)象開(kāi)始衰老的免疫系統(tǒng)有了一定程度的恢復(fù)，并且許多與年齡相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)也表現(xiàn)出降低趨勢(shì)。試驗(yàn)對(duì)象們?cè)谥委?span lang="EN-US">1年后平均表觀(guān)遺傳年齡約降低1.5年，試驗(yàn)完成時(shí)這一數(shù)據(jù)更是降低了2.5年。相關(guān)研究成果刊登在9月份出版的Aging Cell雜志上，《自然》雜志也對(duì)此進(jìn)行了報(bào)道。 

論文標(biāo)題截圖 圖片來(lái)源：https://doi.org/10.1111/acel.13028 

　　這項(xiàng)研究一經(jīng)公布立即吸引了各國(guó)媒體的集中關(guān)注，難道之前只存在于影視作品中的“返老還童”橋段真的要成為現(xiàn)實(shí)了？我們到底應(yīng)該如何看待這一成果？它的意義到底在哪里？看完這篇文章，相信各位讀者自然會(huì)找到答案。 

　　  

表觀(guān)遺傳年齡逆轉(zhuǎn)？是變年輕了么？

　　在生物學(xué)領(lǐng)域，人類(lèi)年齡的表示方式有很多種，比如實(shí)際年齡（Chronological Age），即從出生之日算起的年齡。而生理年齡（Biological Age）和表觀(guān)遺傳年齡（Epigenetic Age）是指通過(guò)測(cè)量生物學(xué)指標(biāo)得到的年齡。此外還有骨齡（Bone Age）和心理年齡（Mental Age）等。表觀(guān)遺傳年齡由加州大學(xué)伯克利分校的科學(xué)家團(tuán)隊(duì)在2013年提出，目前已經(jīng)獲得了許多學(xué)術(shù)界同行的認(rèn)可和引用。 

染色體、DNA及位于其上的堿基對(duì) 圖片來(lái)源：Freepik.com 

　　那么，什么是表觀(guān)遺傳？ 

　　我們知道身體的細(xì)胞、組織乃至器官、系統(tǒng)，都是由基因通過(guò)調(diào)控蛋白質(zhì)的合成來(lái)維持正常功能并實(shí)現(xiàn)新陳代謝的。相同的基因堿基序列每次調(diào)控蛋白質(zhì)合成（這一過(guò)程稱(chēng)為基因表達(dá)）時(shí)都應(yīng)該得到相同的結(jié)果，好比從同一篇原稿復(fù)制而來(lái)的復(fù)印件，都應(yīng)該與原稿保持同樣的內(nèi)容。 

　　然而，實(shí)際是，即便是相同的基因堿基序列，每次表達(dá)時(shí)都會(huì)受到一定因素的影響，從而使表達(dá)結(jié)果與原本的堿基序列產(chǎn)生微弱的差異。這些影響因素包含組蛋白修飾、DNA甲基化、非編碼RNA調(diào)控等。這就好比即便按照同一份原件進(jìn)行影印，每一份復(fù)印件與原件之間，以及每一份復(fù)印件之間，都會(huì)存在微弱的差別。而且，基因表達(dá)的次數(shù)越多（也就是生物體年齡越大），這種差異的積累效應(yīng)就越大，表達(dá)出的結(jié)果偏離原本的堿基序列就越遠(yuǎn)。下圖中的兩只克隆小鼠，DNA堿基序列完全相同，但由于DNA甲基化差異而導(dǎo)致尾部特征差異明顯。 


DNA甲基化造成的性狀差異 圖片來(lái)源：Emma Whitelaw, University of Sydney, Australia 

　　科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，如果能夠精確測(cè)定基因表達(dá)偏離堿基序列的程度，就能夠反推出該個(gè)體的年齡，學(xué)術(shù)界把這項(xiàng)技術(shù)稱(chēng)為“表觀(guān)遺傳學(xué)時(shí)鐘”。而表觀(guān)遺傳學(xué)年齡就是通過(guò)表觀(guān)遺傳學(xué)方式測(cè)定出的年齡（并非實(shí)際年齡）。例如，目前表觀(guān)遺傳學(xué)預(yù)測(cè)實(shí)際年齡時(shí)，常會(huì)觀(guān)測(cè)人體細(xì)胞的DNA甲基化水平與年齡的變化關(guān)系。 

　　隨著年齡的增長(zhǎng)，DNA甲基化水平不斷提高，并且呈現(xiàn)出明顯的階段性變化特點(diǎn)。起初此方法的誤差在2.7年左右。但在2018年，加州大學(xué)伯克利分校的團(tuán)隊(duì)在比對(duì)不同組織樣本后發(fā)現(xiàn)，口腔上皮細(xì)胞的測(cè)量誤差僅為1.08年。 

　　這次的美國(guó)科學(xué)家團(tuán)隊(duì)就是通過(guò)一系列操作觀(guān)察到了試驗(yàn)個(gè)體表觀(guān)遺傳學(xué)年齡的逆轉(zhuǎn)。雖然并非是真正的返老還童，但表觀(guān)遺傳學(xué)年齡也確實(shí)在一定程度上代表了個(gè)體的年輕程度。那么，他們是如何實(shí)現(xiàn)這一“神跡”的呢？ 

　　  

能活多久？這個(gè)器官的衰老速度影響很大

　　胸腺是重要的淋巴器官，也是人體較早衰老的器官。由胸腺衰老引起的免疫細(xì)胞群的枯竭問(wèn)題早已為人所知，它會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致T細(xì)胞受體庫(kù)的崩潰，從而引發(fā)一系列與年齡相關(guān)的免疫疾病和癌癥等。研究發(fā)現(xiàn)，在百歲老人中?？梢钥吹交谛叵俚拿庖吖δ艿玫搅己镁S持，這也從一個(gè)側(cè)面說(shuō)明健康的胸腺與長(zhǎng)壽之間確有一定關(guān)聯(lián)。 

　　因此，研究人員提出了一種叫做胸腺再生的方案，即通過(guò)一定方式促使胸腺再生，獲得某種程度的免疫修復(fù)，為阻止或逆轉(zhuǎn)免疫衰老提供新思路。那么，怎樣實(shí)現(xiàn)胸腺再生呢？ 

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　　胸腺再生——“返老還童”的可能機(jī)制 

　　我們都知道生長(zhǎng)激素能促進(jìn)骨骼生長(zhǎng)，其實(shí)生長(zhǎng)激素在動(dòng)物和人類(lèi)HIV患者中還具有胸腺營(yíng)養(yǎng)和免疫重建作用。但同時(shí)有研究表明生長(zhǎng)激素會(huì)誘發(fā)糖尿病，這并非我們想要的結(jié)果。因此，試驗(yàn)人員同時(shí)結(jié)合了生長(zhǎng)激素與脫氫表雄酮（DHEA）和二甲雙胍（一種治療糖尿病的常規(guī)降糖藥物）試圖抑制這種“致糖尿病”效應(yīng)。DHEA和二甲雙胍本身對(duì)胸腺?zèng)]有任何作用，但可抑制一系列與正常衰老相關(guān)的有害影響。 

試驗(yàn)志愿者試驗(yàn)前和九個(gè)月后胸腺核磁共振圖像  

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　　試驗(yàn)中測(cè)量了一系列不同的表觀(guān)遺傳學(xué)衰老特征，觀(guān)測(cè)的各種表觀(guān)遺傳時(shí)鐘都顯示出表觀(guān)遺傳年齡的明顯回歸。治療9個(gè)月后，表觀(guān)遺傳老化逆轉(zhuǎn)也明顯加快。上圖為一名志愿者分別在試驗(yàn)開(kāi)始前和試驗(yàn)9個(gè)月后的胸腺核磁共振圖像。白線(xiàn)表示胸腺邊界，變暗表示非脂肪組織代替脂肪。結(jié)果顯示其胸腺密度明顯得到改善，胸腺無(wú)脂肪分?jǐn)?shù)總體顯著增加。 

　　其次，該團(tuán)隊(duì)還監(jiān)測(cè)了志愿者體內(nèi)一種名為CD38的表觀(guān)遺傳學(xué)標(biāo)志物含量，CD38的表達(dá)增加與小鼠年齡相關(guān)的組織耗竭有很強(qiáng)的相關(guān)性，并且很可能在人類(lèi)中也是如此。而該試驗(yàn)中的志愿者們CD38陽(yáng)性單核細(xì)胞劇烈減少，并且在治療結(jié)束后這種減少仍持續(xù)了6個(gè)月。這可以視為是表觀(guān)遺傳年齡逆轉(zhuǎn)的一種體現(xiàn)。 

　　  

現(xiàn)在說(shuō)人類(lèi)揭開(kāi)“返老還童”的奧秘還為時(shí)尚早

　　雖然獲得《自然》雜志的加持，但這項(xiàng)研究仍然有相當(dāng)多的“槽點(diǎn)”。首先，論文并未明確解釋這種逆轉(zhuǎn)衰老的機(jī)制。而且，臨床研究的數(shù)量規(guī)模較?。ㄒ唤M7人，另一組3人），治療期間（1年）只實(shí)施了兩次血液采集，因此試驗(yàn)結(jié)果可靠性有待進(jìn)一步證明。此外，志愿者還出現(xiàn)了可能與治療相關(guān)的輕微副作用，包括關(guān)節(jié)痛（2例），焦慮癥（1例），腕管綜合癥（1例），體液潴留（1例），輕度男性乳房發(fā)育（1例）和肌肉酸痛（1例）。 

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　　但我們必須承認(rèn)，從這篇論文的結(jié)論來(lái)看，生長(zhǎng)激素，DHEA和二甲雙胍這幾種藥物的特定組合的確為我們真正實(shí)現(xiàn)衰老逆轉(zhuǎn)提供了新方案，類(lèi)似的治療途徑也有可能因此而獲得啟發(fā)。同時(shí)，這篇論文對(duì)于解釋之前不可預(yù)測(cè)的表觀(guān)遺傳老化逆轉(zhuǎn)也有重要的參考作用。 

　　表觀(guān)遺傳年齡不能測(cè)量衰老的所有特征，也不是衰老本身的同義詞，但它是目前預(yù)測(cè)生物學(xué)年齡和相關(guān)疾病風(fēng)險(xiǎn)較為準(zhǔn)確的一種方法。雖然未來(lái)還有許多研究工作要做，但每一項(xiàng)試驗(yàn)都是前進(jìn)道路上的奠基石。有朝一日，“返老還童”可能真的不再是夢(mèng)幻。 

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　　參考文獻(xiàn)： 

　　1. Reversal of epigenetic aging and immunosenescent trends in humans. 

　　2. The methylome: approaches for global DNA methylation profiling. In: Trends Genet. 

　　3. DNA methylation in health, disease, and cancer. 

新療法或助人類(lèi)返老還童

圖文簡(jiǎn)介

摘要：近期，美國(guó)科學(xué)家團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，使用“再生胸腺”療法，試驗(yàn)對(duì)象表觀(guān)遺傳年齡出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)，新療法或助人類(lèi)返老還童。