2018年9月16日，3篇關于阿司匹林的研究論文（Original Article）在New England Journal of Medicine (NEJM)同期發表，備受矚目，分別是“阿司匹林對健康老年人全因死亡率的影響”、“阿司匹林對健康老年人心血管事件和出血的影響”和“阿司匹林對健康老年人無殘疾生存的影響”。


3篇文章出自同一研究團隊——the ASPREE Investigator Group，該團隊建立的ASPREE（The Aspirin in Reducing Events in the Elderly）試驗是一項國際性初級預防試驗，旨在探究每日服用100 mg阿司匹林腸溶片是否能延長老年人的健康壽命，研究設計類型為隨機、雙盲、安慰劑對照試驗。


2010年至2014年，共在美國和澳大利亞招募到19,114名70歲以上的老年人，這些受試者無心血管疾病、癡呆或身體殘疾。試驗于4.7年后結束隨訪。


3篇文章分別觀察了阿司匹林對健康老年人群全因死亡率、心血管事件及出血、無殘疾生存的影響。


研究隨機分配9252名受試者服用阿司匹林，9589服用安慰劑, 受試者中56.4%為女性，8.7%為非白人，11.0%既往定期服用阿司匹林。


隨訪期間有1052例死亡，結果顯示，長期服用小劑量阿司匹林并不能使健康老年人獲益，具體結果如下。



第1篇


Effect of Aspirin on All-Cause Mortality in the Healthy Elderly[1] 


阿司匹林組（12.7/1000人年）和安慰劑組（11.1/1000人年）的全因死亡風險存在統計學差異（Hazard ratio：1.14；95% CI：1.01-1.29），癌癥是阿司匹林組高死亡風險的主要原因，兩組間癌癥相關死亡發生率的差異有統計學意義，阿司匹林組高于安慰劑組（Hazard ratio：1.31；95% CI：1.10-1.56）



第2篇


Effect of Aspirin on Cardiovascular Events and Bleeding in the Healthy Elderly[2] 


阿司匹林組心血管疾病發病率為10.7/1000人年，安慰機組為11.3/1000人年，差異無統計學意義（Hazard ratio：0.95；95% CI：0.83-1.08）；但兩組間大出血發生率差異有統計學意義，阿司匹林組為8.6/1000人年，安慰機組為6.2/1000人年（Hazard ratio：1.38；95% CI：1.18-1.62；P<0.001）。



第3篇


Effect of Aspirin on Disability-free Survival in the Healthy Elderly[3] 


阿司匹林組死亡、癡呆或持續性身體殘疾的復合率（21.5/1000人年）與安慰劑組（21.2/1000人年）差異無統計學意義（Hazard ratio：1.01；95% CI：0.92-1.11；P=0.79）。 


研究價值

既往無數據證實小劑量阿司匹林對沒有心血管疾病、癡呆或身體殘疾的健康老年人是否有益，這項大型多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗首次給出了證據并回答了這一問題，更全面地展現了服用小劑量阿司匹林對健康老年人的益處和風險。

阿司匹林是世界上應用最廣泛的解熱、鎮痛、消炎藥物，心臟病發作后立即給藥可降低死亡風險，長期服用阿司匹林有助于預防高危人群心臟病、缺血性卒中以及血栓的發生，降低罹患某些癌癥的風險（尤其是直腸癌）[4] ，因此阿司匹林似乎成為一種萬能藥。這3篇文章備受矚目，很大一部分原因也是由于該研究首次打破了既往對阿司匹林“神藥”的定義，讓我們重新審視“萬能藥”——阿司匹林。

研究人員長期跟蹤隨訪了19,114名70歲以上健康老年人，而且依從性較高，這非常難得的，且如此大的樣本量在以往報道的RCT中更是少有，是此項研究最有價值的地方之一。


研究局限性

雖然干預的總體依從性較高，但在以心血管事件為主要結局指標的研究中，試驗結束前只有三分之二的受試者堅持服用隨機給予的干預藥物，因此結果可能會低估阿司匹林對心血管疾病的保護作用，即阿司匹林組心血管疾病發病率可能會比文章中報道的更低。研究者在文章中并未介紹意向治療分析（ITT）和符合方案分析（PP），而這在實驗性研究中是必須的，如果進行過這樣的分析則可以部分估計依從性對結果的影響。

此研究的中位隨訪時間為4.7年，雖然較其他研究長，但有研究提示，阿司匹林對癌癥及心血管疾病的預防保護作用是在4~5年后產生，也就是在本試驗停止后[5] 。因此，我們不能排除阿司匹林對癌癥及心血管疾病發病風險的保護作用會在第5年或之后出現。

該試驗所關注的人群限于70歲以上老年人，因此我們并不能推斷上述結果對70以下老年人是否“適用”。且受試者為美國和澳大利亞的老年人，也不能認為小劑量阿司匹林對其他國家地區的老年人是否有益。

由于只有11%的受試者進入試驗前經常服用小劑量阿司匹林，因此ASPREE研究結果的影響還需進一步調查，以確定經常使用阿司匹林進行疾病預防的健康老年人應該繼續還是停止使用該藥。

第1篇關于阿司匹林與全因死亡率的研究顯示，癌癥是阿司匹林組高死亡率的主要原因，阿司匹林組癌癥相關死亡率高于安慰劑組，且差異有統計學意義。癌癥患者是一類特殊群體，相比于其他疾病，他們的生活質量和身體狀況更差，服用藥物的種類和劑量亦與其他患者相去甚遠，最終死亡由多種因素決定。因此，對癌癥相關死亡的結果尚需謹慎解讀。


需要重新審視和思考的問題

近年我們會聽到這樣一種說法，“美國人吃阿司匹林同吃補品一樣，相當于中國人口中的多喝熱水”。


的確，阿司匹林是美國人的常備藥品，甚至心情不好也會服用一兩粒，西方人亂用阿司匹林的現象早已成為話題。


因此，并不能排除此研究中很大一部分受試者（包括安慰劑組）在進入試驗未曾服用小劑量阿司匹林。如此看來，該試驗中安慰劑對照的可靠性有待進一步考量。



小結

ASPREE試驗為阿司匹林對健康老年人的影響提供了新的證據。我們無需對此項研究的系列結果感到詫異，因為研究對象、分析方法等多種因素都會使研究結果產生波動，且任何一項縝密的設計也都存在一定局限性。


因此，我們在評價和解讀一項研究時，切不可只看重其報告的結果，而應當帶著審視的眼光，結合研究本身的背景和條件，綜合分析研究的方法和結果，從而才能得出相對客觀的結論。


本期關鍵詞


符合方案分析


符合方案分析（Per Protocol，PP），即對符合試驗方案、依從性好、遵照方案基本完成治療計劃的受試者進行統計分析，評價處理措施的效能。與上期關鍵詞“意向性分析”（ITT）背景一致，即在臨床試驗過程中，要求所有隨機化入組的受試者符合入組標準，參與實驗過程而無失訪，嚴格遵守試驗方案，提供完整的數記錄等，但實踐中是很難做到的。因此試驗方案的統計分析部分應明確說明各類偏離方案、病例退出、及缺失值的處理方法。然后，根據ITT或PP原則進行分析。


ITT所分析的數據集為全分析集（Full Analysis Set），也就是說，只要受試者已經入組、至少服用了一次研究藥物，即使后期由于不良反應等退出了試驗，僅經歷部分試驗過程，但由此產生的數據仍納入統計分析。


PP所分析的數據集為符合方案集（Per Protocol Set），這是全分析及的一個子集，顧名思義，符合方案集包含的是嚴格按照方案執行試驗過程的受試者，他們完成了方案設計的全過程用藥。由于臨床試驗分析時有不同的統計分析集可供選擇，而選擇不同分析集將可能使分析結果不一致：其中，ITT通常會使兩組間差異不那么容易被發現，分析結果通常較為保守；PP則通常會夸大兩組間的差異。


不同類型的臨床試驗應選用各自適宜的分析方法。


參考文獻

1.   McNeil JJ, Nelson MR, Woods RL, et al. Effect of Aspirin on All-Cause Mortality in the Healthy Elderly. N Engl J Med 2018.

2.   McNeil JJ, Wolfe R, Woods RL, et al. Effect of Aspirin on Cardiovascular Events and Bleeding in the Healthy Elderly. N Engl J Med 2018.

3.   McNeil JJ, Woods RL, Nelson MR, et al. Effect of Aspirin on Disability-free Survival in the Healthy Elderly. N Engl J Med 2018.

4.   "Aspirin". Drugs.com. American Society of Health-System Pharmacists (accessed 6 June 2016.

5.   Rothwell PM, Fowkes FG, Belch JF, Ogawa H, Warlow CP, Meade TW. Effect of daily aspirin on long-term risk of death due to cancer: analysis of individual patient data from randomised trials. Lancet 2011; 377(9759): 31-41.


本期嘉賓


趙楠


環境流行病學，美國耶魯大學哲學博士，公共衛生碩士，天津醫科大學臨床醫學學士，北京協和醫院-中心實驗室-統計與生信平臺。


北京協和醫院-中心實驗室-統計與生信平臺基于循證醫學、醫學統計學、臨床流行病學、生物信息學理論與前沿技術，在院內外開展方法學咨詢服務與大數據分析技術支持。從疾病的病因、診斷、治療、預后多角度開展臨床研究，為疾病預防、早期干預、新藥和新治療方法的臨床應用提供科學的證據支持，促進轉化醫學發展與科研成果轉化。

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欄目策劃


吳志宏

北京協和醫院骨科教授、博導、中心實驗室副主任、實驗動物管理委員會主任、骨骼畸形的遺傳學研究北京市重點實驗室副主任、北京市生物醫學工程高精尖中心學術委員會委員、醫工整合聯盟副理事長、中華醫學會骨科分會基礎學組委員。


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阿司匹林的是與非：重新審視“萬能藥”

圖文簡介

2018年9月16日，3篇關于阿司匹林的研究論文（Original Article）在New England Journal of Medicine (NEJM)同期發表，備受矚目。