2018年11月10日，美國VITAL團隊在《新英格蘭醫學雜志》發表2篇隨機對照試驗結果，通過對25871例初級預防人群開展超過5年的隨訪調查發現，與安慰劑相比，無論是維生素D3還是海洋來源的長鏈n-3脂肪酸（又叫omega-3脂肪酸，即通常所說的魚油）均無法降低主要心血管事件和癌癥的發病率【1-2】。


心血管疾病和癌癥已成為世界范圍內影響人類健康的主要疾病負擔。長久以來，普遍認為維生素D和魚油具有潛在的癌癥預防和心血管保護作用。相關基礎研究指出，維生素D有一定的促細胞分化、抑制癌細胞增值、抗炎、免疫調節和抗血管增生等作用，從而抑制癌變及減緩腫瘤進展。既往生態學研究也指出，在陽光暴露充足地區（一般生活在該地區人，內源性維生素D合成較多），癌癥和心血管疾病的患病率較低。類似的，基礎研究發現魚油具有抗栓、血脂降低、降血壓、抗炎、抑制動脈粥樣硬化斑塊和降低心律失常等作用，美國心臟協會（American Heart Association）推薦，在二級預防人群中可考慮使用魚油預防心血管事件。然而，上述基礎研究和生態學研究中發現的關聯，尚未經過嚴格設計的大型人群隨機對照試驗驗證。


VITAL試驗在美國招募了25781名研究對象，其中包括5106名黑人，均為未發生過心血管疾病或侵入性癌癥的初級預防人群。研究設計為2×2析因設計，研究對象分別被隨機化分配至維生素D 2000 IU/d組或安慰劑組，及海洋來源n-3脂肪酸1 g/d組或安慰劑組。采用分組隱匿和盲法，定期隨訪研究對象并收集部分研究對象的血樣判斷干預依從性。主要結局指標為主要心血管事件（由心肌梗死、卒中和心血管死亡組成的復合終點事件）和侵入性癌癥，計劃根據研究對象的種族、年齡、性別、體質量指數、基線25-羥基維生素D水平、析因設計中接受的另一種干預措施、試驗外維生素D使用、基線飲食中魚類食物消耗量、血漿n-3脂肪酸水平、基線心血管疾病和癌癥的危險因素等劃分亞組，觀察這些亞組間的療效是否存在不同。


中位隨訪時間為5.3年，結果顯示，與安慰劑相比，維生素D未能顯著降低研究對象中侵入性癌癥的發生風險（HR=0.96，95% CI：0.88-1.06，P=0.47）或主要心血管事件的風險（HR=0.97，95% CI：0.85-1.12，P=0.69）；類似的，n-3脂肪酸亦未能顯著降低主要心血管事件風險（HR=0.92，95% CI：0.80-1.06，P=0.24）或侵入性癌癥的風險（HR=1.03，95% CI：0.93-1.13，P=0.56）。亞組分析顯示，在體質量指數較低（BMI<27.1）的人群中，維生素D可能對侵入性癌癥發生有一定保護作用；而在基線魚類食物消耗量較低人群中，n-3脂肪酸對主要心血管事件可能存在保護作用；其他亞組分析未見有統計學意義的交互作用。


研究的優勢與價值


1

首次在多種族的初級預防人群中驗證維生素D和n-3脂肪酸對心血管事件和癌癥預防的作用。


2

研究設計實施嚴謹，失訪率低，充分報告了潛在利益沖突，干預依從性較高，并且通過血樣中維生素D和n-3脂肪酸的檢測驗證干預依從性，組間未出現嚴重沾染，未依從比例在組間基本均衡。


3

研究樣本量大，隨訪時間較長，有足夠把握度探測到具有臨床意義的組間結局事件發生差異。


研究可能存在的不足


維生素D和n-3脂肪酸均為單一劑量，尚不清楚其他劑量條件下是否會產生相關結局的保護作用。研究者對此問題也進行了相關討論。

盡管基于本研究中使用的單一劑量無法推測其他劑量下上述補充劑的效果，但由于目前所有其他劑量下的相關人群研究均未顯示出兩種補充劑的明確效果，且即使在高危的二級預防人群中仍未發現上述補充劑的明確效果。

因此，基本可以認為目前人群研究證據不支持兩種補充劑對預防心血管事件和癌癥的保護作用，對于目前兩種補充劑的廣泛宣傳和應用，該研究應引起足夠的重視和警惕。



本期關鍵詞


亞組分析（subgroup analysis）


在隨機對照試驗中，亞組分析是指按照某因素（如研究對象的年齡、性別等）將研究對象分為若干亞組，在這些亞組內，再比較干預組與對照組結局的一種分析方法。

亞組分析有助于發現干預措施效果存在交互作用（即干預措施在某亞組的效果與其他亞組的效果不同），但當試驗的主要結果為陰性，研究者設計了較多次的亞組分析，且未進行統計學I類錯誤調整時（即本文介紹的VITAL試驗情況），應當謹慎解讀亞組分析中的陽性結果！

本文介紹的VITAL試驗，盡管在基線體質量指數和魚類食物消耗量兩個亞組中分別出現了有統計學意義的結果，但研究者對此發現的解讀較為謹慎和保守，充分討論了上述亞組分析結果為假陽性結果的可能性。




參考文獻

1.Manson JE, Cook NR, Lee I-M, et al. Marine n? 3 fatty acids and prevention of cardiovascular disease and cancer. New England Journal of Medicine. 2018.

2.Manson JE, Cook NR, Lee I-M, et al. Vitamin D supplements and prevention of cancer and cardiovascular disease. New England Journal of Medicine. 2018.



本期嘉賓


張越倫

香港中文大學博士，北京大學醫學部學士、碩士。北京協和醫院中心實驗室統計與生信平臺專職科研人員，研究方向為臨床流行病學與循證醫學，參與大量人群和臨床流行病學研究設計、實施、數據收集和統計分析工作，專長于循證醫學領域證據整合、評價與解讀，發表多篇研究論文，參與撰寫、翻譯多部專著。


欄目策劃


吳志宏

北京協和醫院骨科教授、博導、中心實驗室副主任、實驗動物管理委員會主任、骨骼畸形的遺傳學研究北京市重點實驗室副主任、北京市生物醫學工程高精尖中心學術委員會委員、醫工整合聯盟副理事長、中華醫學會骨科分會基礎學組委員。


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魚油神話破滅？NEJM：維生素D和魚油無法預防心血管事件和癌癥

圖文簡介

與安慰劑相比，無論是維生素D3還是海洋來源的長鏈n-3脂肪酸（又叫omega-3脂肪酸，即通常所說的魚油）均無法降低主要心血管事件和癌癥的發病率。