近日，NIHR Barts生物醫學研究中心的研究人員分析了100多萬歐洲人的基因組數據，并將遺傳信息與血壓數據結合，通過全基因組關聯分析的方法，發現了535個與血壓相關的遺傳變異新位點。遺傳風險評估結果顯示，遺傳風險高的人群血壓比遺傳風險低的人群平均高13 mmHg。此外，帶有這些遺傳變異的人患有高血壓的風險會升高3.34倍。這項研究極大擴充了目前已知與血壓相關遺傳變異位點的集合，提出了與血壓相關的新的生物學通路以及新藥靶。 



該研究發表在2018年9月《Nature Genetics》雜志，題目為“Genetic analysis of over 1 million people identifies 535 new loci associated with blood pressure traits”。



全基因組關聯分析采用兩階段研究策略，第一階段通過基因分型篩選出候選易感位點，第二階段在獨立樣本群體中進行驗證。



該研究第一階段納入了UK Biobank中大約45萬人基因組及血壓數據，以及來自ICBP（International Consortium of Blood Pressure Genome Wide Association Studies）研究中大約30萬人的數據。



第二階段的驗證人群加入了來自MVP（US Million Veteran Program）項目的22萬人以及EGCUT（Estonian Genome Centre, University of Tartu Biobank）中3萬人的基因及血壓數據。



通過meta分析，本研究共發現了901個突變位點與血壓相關，其中有535個新位點，可以解釋約27%的血壓遺傳度。



將901個突變位點與血壓相關生活方式進行關聯分析，結果發現，血壓與日常水果攝入量，尿鈉和肌酐濃度，體質量指數（BMI），體重，腰圍，咖啡因、茶和水攝入量相關（P = 1.0×10-7至P = 1.3×10-46）。



值得一提的是，SLC39A8基因上的一個SNP位點（rs13107325）是一個與飲酒頻率(P = 3.5 × 10?15)、看電視時間(P = 2.3 × 10?11)、BMI(P = 1.6 × 10?33)、體重(P = 8.8 × 10?16)以及腰圍(P = 4.7 × 10?11)相關的新位點。




文章中采用無監督層次聚類的方法展示了血壓相關的位點，有36個位點至少與一種生活方式具有相關性。




對901個與血壓相關的位點進行遺傳風險分數（GRS，genetic risk score）計算，發現所有的遺傳變異都與血壓升高13 mm Hg有關。遺傳高風險人群比遺傳低風險人群患高血壓的幾率高3倍以上，且患卒中、心肌梗塞和突發心血管疾病的可能性更高。




新遺傳變異位點相關的基因及功能分析不僅與經典血壓通路相關，還發現更多調控通路信號。




553個新位點中有77例與其它疾病或者生理特征相關，例如，APOE基因已知與脂質水平、心血管疾病以及阿爾茲海默癥相關[1]，在本研究中首次發現與血壓高度相關，提示心血管與認知水平存在密切關系。




此外，TGFβ通路中的幾個基因位點，例如SMAD家族基因和TGFβ基因本身對血壓具有重要調控作用，這條通路是調控腎臟中鈉處理和心室重構，最新研究表明血漿中TGFβ水平與高血壓相關[2]。




研究還發現，血壓相關基因在腎上腺組織表達明顯富集，認為5%~10%的高血壓患者是由于腎上腺產生過量原發性醛固酮導致，對于有耐藥性的高血壓患者，這一比例可達20%左右。




這項研究也提示了藥物開發的潛在新靶點，一些用于治療其他疾病的藥物或許可用于高血壓的治療，如新發現的SLC5A1是2型糖尿病藥物canagliflozin的靶點。賦予已知的安全藥物新的適應證可能是解決當前表現出耐藥性或不耐受患者的一種快速經濟有效的方法。






研究局限




1


本文將901個與血壓相關位點在非洲人群和南非人群中進行了獨立觀察，雖然對大部分的位點都發現了與歐洲人群一致的變化方向，但由于人群數目較少（7782例非洲個體，10323例南非個體），會使得效應量（effect size）降低30%到40%。




2


部分在第一階段人群中發現的顯著相關位點并未在第二階段獨立人群中驗證，因此可能需要進一步重復或者采用更大樣本量。




可借鑒之處




本項GWAS研究在驗證階段采用了兩步驟分析流程：




首先將初始人群中發現的顯著位點在MVP和EGCUT共25萬左右人群中進行驗證，隨后將初始階段的75萬人加入，共計100萬人進行meta分析。




對于那些在該驗證階段中未得到重復結果的位點，再在UKB-ICBP人群中進行內部驗證。




本項研究在驗證階段采用了分布式分析方法，并充分利用meta分析的優勢。




結論：當GWAS研究驗證階段人群樣本量不足時，可以借鑒該方法。





本期關鍵詞




效應量（Effect Size，ES）




在一般統計分析中，我們只報告統計顯著性，即P值，以表達研究發現的差異并不是僥幸得來的。不過，單靠統計顯著性，不代表在實踐中的重要性。舉例來說，一個減肥藥對體重減少表現出統計顯著相關，但如果是在3個月期間減少3公斤，該藥物并不是那么有效，如果只關注體重減少與其P值，可能就高估藥效。而ES是衡量處理效應大小的指標，與顯著性檢驗不同，這些指標是不受樣本容量影響的。它表示不同處理下的總體均值之間差異的大小，可以在不同研究之間進行比較。在平均數檢驗中ES表示的是兩組樣本分布的總體的非重疊程度；ES越大，重疊程度越小，效應明顯；ES越小則相反。因此，很多期刊會要求作者對研究結果進行統計顯著性檢驗外，還要有效應量及95%的置信區間。




參考文獻


1.Sofat, R. et al. Circulating apolipoprotein E concentration and cardiovascular disease risk: meta-analysis of results from three studies. PLoS Med. 13, e1002146 (2016).


2.Nakao, E. et al. Elevated plasma transforming growth factor β 1 levels predict the development of hypertension in normotensives: the 14-year follow-up study. Am. J. Hypertens. 30, 808–814 (2017).



本期嘉賓


楊欣壯


生物信息學，北京大學碩士、博士。北京協和醫院-中心實驗室-統計與生信平臺。


北京協和醫院-中心實驗室-統計與生信平臺基于循證醫學、醫學統計學、生物信息學（基因組、轉錄組、表觀遺傳組、微生物）等前沿技術，在院內開開展方法學咨詢與大數據分析技術支持。從疾病的病因、診斷、治療、預后等多角度開展臨床研究，為疾病的預防、早期干預、新藥和新治療方法的臨床應用提供科學的證據支持，促進轉化醫學發展與科研成果轉化。




欄目策劃



吳志宏教授


北京協和醫院骨科教授、博導、中心實驗室副主任、實驗動物管理委員會主任、骨骼畸形的遺傳學研究北京市重點實驗室副主任、北京市生物醫學工程高精尖中心學術委員會委員、醫工整合聯盟副理事長、中華醫學會骨科分會基礎學組委員。




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發現高血壓遺傳變異新位點：一項來自100萬歐洲人的GWAS研究

圖文簡介

近日，NIHR Barts生物醫學研究中心的研究人員分析了100多萬歐洲人的基因組數據，并將遺傳信息與血壓數據結合，通過全基因組關聯分析的方法，發現了535個與血壓相關的遺傳變異新位點。