近年來，腸道微生物的研究熱度居高不下，有關腸-腦軸的研究層出不窮。

你可能會問，腸和大腦還有關系？


沒錯！

越來越多的研究發現，腸道菌群與中樞神經系統之間具有密切的聯系。

不僅如此，更有意思的是，腸道微生物與心理健康也有關系。


最近，比利時魯汶大學Jeroen Raes教授團隊在《Nature Microbiology》雜志發表研究，首次對腸道菌群與心理健康之間的關系進行大規模人群研究，揭示了與心理健康以及抑郁癥相關的特定腸道微生物，使得腸道微生物與心理健康之間的聯系更有說服力。


Jeroen Raes教授基于他們創建的比利時弗蘭德腸道菌群計劃FGFP (Flemish Gut Flora Project, n=1054) 隊列展開研究，并在荷蘭人深度生命線LLD（Dutch LifeLines DEEP）隊列的1063人群中進行驗證。


首先使用RAND-36健康生活質量調查表對隊列中志愿者的生活質量（quality of life，QoL）進行調查和統計。該調查表是目前應用最廣泛的生活質量調查表（表1），包含4個心理方面和4個生理方面的內容：情緒健康問題引起的角色限制、社會功能、情感福祉、活力、身體機能、身體健康造成的角色限制、身體疼痛和一般健康感知。分值越高，代表健康狀況越好。對抑郁癥患者，無論是否接受過抗抑郁治療，RAND-36評分均顯著低于健康人，同時還包括性別、年齡、胃腸道疾病及抑郁等相關指標。



研究人員進一步收集隊列中志愿者的糞便樣本，利用基于距離的冗余分析（distance-based redundancy analysis ，dbRDA)，屬級別的Aitchison距離，對隊列人群的微生物組成差異和QoL進行分析，發現腸道微生物組成確實與生活質量之間存在關聯。


擬合RAND分值與菌群豐度之間的廣義線性模型，同時剔除人體測量學和腸道協變量貢獻，研究人員篩選出10個與生活質量顯著相關的屬。


進一步通過LLD隊列驗證，發現高豐度的糞桿菌屬（Faecalibacterium）和糞球菌屬（Coprococcus）細菌與高生活質量相關，與之相反，高豐度的黃桿菌屬（Flavonifractor）與低生活質量相關。


說到心理問題，不得不提抑郁癥，抑郁癥是工業化社會中最普遍的心理障礙，發病率呈逐年上升趨勢。


Jeroen Raes教授研究的FGFP隊列中，1054 名參試者中有 173 人被診斷出患有抑郁癥，并且可以解釋0.13％的微生物組成變異（圖1a）。研究人員篩選出4個與抑郁癥患者/接受抗抑郁治療顯著相關的屬（圖1c）。分析發現，抗抑郁藥的使用是重要混淆因素，會影響腸道菌群的構成和豐度。研究人員進一步排除藥物影響，最終發現，無論抗抑郁藥使用與否，糞球菌屬（Coprococcus）和小桿菌屬（Dialister）細菌在抑郁癥患者中均呈現顯著減少趨勢，該結論在LLD隊列中也得到證實。


我們知道，根據腸道微生物群落構成的差異，可以對我們的腸道進行分型，也就是“腸型”，主要分為：


（1）擬桿菌腸型　(bacteroides)：加速碳水化合物酵化，釋放氫和二氧化碳；

（2）普雷沃菌腸型　(prevotella)：蛋白降解能力最強；

（3）瘤胃球菌腸型　(ruminococus)：纖維素降解，促進消化。


這一概念便是由Raes教授提出的，根據擬桿菌型腸型的差異，他進一步將擬桿菌型拆分為I型和II型。


你可能會問，難道腸型與心理健康之間也有關聯？沒錯！Raes教授的研究證實了這一點。


他們發現，QoL評分在不同的腸型分布不均，不同于其他腸型，擬桿菌腸型II亞型與低生活質量顯著相關（圖2a），且是抑郁癥患者與健康人之間唯一出現差異的腸型。擬桿菌腸型II亞型總體微生物載量很低，是最接近克羅恩?。ㄑ装Y性腸病的一種）患者腸道菌群組成的一種腸型。



不僅如此，研究人員還開發了一個基于模塊的分析框架，能夠研究除分類學之外的微生物群-腸-腦之間的相互作用，描述微生物途徑（代謝化合物）與神經系統之間的關聯。研究人員將這些數據整合成第一個腸道微生物神經活性物質目錄，幫助識別哪些腸道微生物參與產生、修飾或降解這些物質，還可以識別影響心理健康狀況的微生物以及可能涉及的機制。


總體來說，該研究為腸道微生物與心理健康之間存在聯系提供了更加有力的證據，使我們對于腸道微生物與神經系統、心理健康之間關系的認識更近一步。但該項研究屬于相關性研究，尚不能確定腸道微生物到底在心理健康乃至抑郁癥中發揮多大作用，具體的因果關系以及如何指導臨床實踐，未來還有很長的路要走。


可借鑒之處


1

首次對腸道菌群和心理健康之間的關系進行了大規模人群水平研究，并且充分考慮了抗抑郁藥物的使用對腸道微生物構成和豐度的影響。研究結果明確了腸道菌群與心理健康之間的相關性，揭示了與心理健康以及抑郁癥相關的特定腸道微生物，并且發現許多腸道菌群可以產生影響包括情緒在內的神經活性的物質，使得我們對于腸道微生物與神經系統、心理健康之間的認識更近了一步。


2

該研究整合形成了第一個腸道微生物神經活性物質目錄，可以幫助識別哪些腸道微生物參與產生、修飾或是降解這些物質，識別影響心理健康狀況的微生物以及可能涉及的機制，是追蹤微生物依賴其產生的化學物質影響人類情緒的第一次真正意義上的研究。明確腸道菌群與精神神經的關系，可能有助于產生精神神經疾病的新療法，腸道菌群檢測可能會幫助臨床醫生進行更好的診斷和治療。


局限性


1

該項研究為相關性分析，無法證明腸道菌群與心理健康和抑郁癥發生的因果關系，未來仍需深入研究。

2

尚不能確定腸道微生物到底在心理健康和抑郁癥中發揮多大作用，如何應用到臨床還有很長的路要走。單純補充益生菌可能無法達到很好的效果，整體改善腸道微生物平衡可能是最好的途徑。



本期關鍵詞


 腸道微生物和宏基因組學


腸道微生物指動物腸道中存在的數量龐大的微生物，這群微生物依靠動物的腸道生活，同時幫助寄主完成多種生理生化功能。腸道不僅是人體消化吸收的重要場所，同時也是最大的免疫器官，在維持正常免疫防御功能中發揮著極其重要的作用。人體腸道為微生物提供了良好的棲息環境，成人腸道內的微生物數量高達1014個，接近人體體細胞數量的10倍，質量達到1.2 kg，接近人體肝臟的質量；其包含的基因數目約為330萬個，是人類基因數量的150倍，具有人體自身不具備的代謝功能。


宏基因組學（Metagenomics）又叫元基因組學，是在微生物基因組學的基礎上發展起來的一種研究微生物多樣性、開發新的生理活性物質（或獲得新基因）的新理念和新方法。直接從環境樣品中提取全部微生物DNA，構建宏基因組文庫，利用基因組學的研究策略，研究環境樣品所包含的全部微生物遺傳組成及群落功能。


自然環境中 99%的微生物在實驗室環境下不可培養，無法分離或共存。所以，基于實驗室培養的傳統研究模式只能了解約1%的微生物，大量微生物信息無法獲得。宏基因組學研究脫離了傳統培養模式的束縛，一方面可以探討各種環境下微生物之間相互作用和微生物與周圍環境間相互影響的規律，更加客觀、全面地認識微生物世界，發現潛在未知物種；另一方面可以篩選功能基因，開發所需的功能蛋白。



參考文獻

1. Valles-Colomer M, Falony G, Darzi Y, et al. The neuroactive potential of the human gut microbiota in quality of life and depression [J]. Nature Microbiology, 2019: 1.

2. Gevers D, Kugathasan S, Denson L A, et al. The treatment-naive microbiome in new-onset Crohn’s disease [J]. Cell host & microbe, 2014, 15(3): 382-392.

3. Jiang H, Ling Z, Zhang Y, et al. Altered fecal microbiota composition in patients with major depressive disorder [J]. Brain, behavior, and immunity, 2015, 48: 186-194.

4. ArumugamM, Raes J, Pelletier E, et al. Enterotypes of the human gut microbiome [J].Nature, 2011, 473(7346): 174-180.

5. VandeputteD, Kathagen G, D’hoe K, et al. Quantitative microbiome profiling links gutcommunity variation to microbial load [J]. Nature, 2017, 551(7681): 507.



本期嘉賓


賈鑫淼

博士，生物信息學，北京協和醫院-中心實驗室-統計與生信平臺。

北京協和醫院-中心實驗室-統計與生信平臺基于循證醫學、醫學統計學、臨床流行病學、生物信息學理論與前沿技術，在院內外開展方法學咨詢服務與大數據分析技術支持。從疾病的病因、診斷、治療、預后多角度開展臨床研究，為疾病預防、早期干預、新藥和新治療方法的臨床應用提供科學的證據支持，促進轉化醫學發展與科研成果轉化。

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欄目策劃


吳志宏

北京協和醫院骨科教授、博導、中心實驗室副主任、實驗動物管理委員會主任、骨骼畸形的遺傳學研究北京市重點實驗室副主任、北京市生物醫學工程高精尖中心學術委員會委員、醫工整合聯盟副理事長、中華醫學會骨科分會基礎學組委員。

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出現心理問題？抑郁了？可能是腸道微生物在作怪！

圖文簡介

近年來，腸道微生物的研究熱度居高不下，有關腸-腦軸的研究層出不窮。你可能會問，腸和大腦還有關系？沒錯！越來越多的研究發現，腸道菌群與中樞神經系統之間具有密切的聯系。