女性絕經后卵巢功能生理性減退、內分泌失調、最終雌激素不足是絕經后心理和器官功能失調以致發生退化性疾病的基本原因之一，激素替代療法是給予絕經后女性適量性激素以解決其與激素不足相關健康問題的一種治療方法。然而，一直備受爭議的問題是：激素治療是否與阿爾茨海默病有關系呢？

最近來自芬蘭的一項16萬人+的研究發現，絕經后女性長期使用全身激素（單用雌激素或雌孕激素聯合使用）治療可能與阿爾茨海默病的總體風險增加相關。研究結果刊登在《BMJ》雜志。


該研究由赫爾辛基大學Tomi S Mikkola團隊完成。他們使用芬蘭國家人口和藥物登記數據，采用病例對照設計，比較了1999~2013年期間診斷阿爾茨海默病的84729例絕經后女性（病例組）和84729例非阿爾茨海默病絕經后女性（對照組）的激素治療情況。該研究主要回答了以下5個問題：


1.長期激素治療增加阿爾茨海默病風險嗎？

總體而言，絕經后女性全身激素治療與阿爾茨海默病風險增加9~ 17％相關。無論僅使用雌激素片劑（OR=1.09, 95% CI：1.05~1.14）還是雌激素-孕激素復合片劑（OR=1.17, 95% CI：1.13 ~ 1.21）都會增加阿爾茨海默病風險，但二者之間的風險差異無統計學意義。


2. 與使用的激素種類有關系嗎？

研究顯示，阿爾茨海默病風險增加與所用的孕激素種類（醋酸炔諾酮、醋酸甲羥孕酮或其他孕激素）無關，即不同種類的孕激素不會導致更高的疾病風險。


3. 與激素治療的持續時間有關嗎？

研究指出，在60歲之前開始激素治療的女性中，阿爾茲海默病風險增加與用藥超過10年相關；然而，在60歲后開始激素治療的女性中，僅使用雌二醇或雌激素-孕激素治療3~ 5年后，已發現風險增加。


4. 與初始治療年齡有關嗎？

為了明確疾病風險的增加是否與初始治療年齡相關，研究者以5歲劃分年齡組進一步進行亞組分析，結果表明全身激素治療開始的年齡并不是阿爾茨海默病風險增加的決定性因素。


5. 雌二醇陰道用制劑同樣有風險嗎？

該研究尚未發現雌二醇陰道用制劑的使用會增加阿爾茨海默病風險（OR=0.99, 95%CI:0.96~1.01）。


最后，研究者強調，盡管阿爾茨海默病的絕對風險增加較小，但醫師應告知絕經后女性長期激素治療的潛在風險。



本研究的優勢


1

該研究是迄今為止關于女性絕經后激素治療與阿爾茨海默病關聯的最大規模研究之一。


2

在芬蘭，97%的阿爾茨海默病患者登記在藥物報銷系統中，通過該系統能夠全面獲得患者激素治療相關信息。


3

激素治療的數據源自于芬蘭全國藥物登記系統客觀記錄，而非自我報告（有認知障礙的患者自我報告數據通常不可靠），阿爾茨海默病的診斷采用國際公認標準。


本研究的局限性


1

沒有獲取研究對象阿爾茨海默病其他已知相關危險因素數據。


2

采用病例對照設計，無法判斷因果關系。由于阿爾茨海默病在確診前7至8年可能出現認知障礙的最初跡象，這樣的女性有可能尋求激素治療的幫助，因此不能排除阿爾茨海默病的風險增加是其使用激素治療的原因，而不是后果。


3

該研究未對對照組進行腦磁共振成像或神經學檢查，因此對照組可能存在尚未診斷的阿爾茨海默病患者。


本期知識點


匹配（matching）


每一個病例選擇一個或幾個對照，使病例與對照配成對，而對照在某些重要特征（如年齡、性別等）方面應與其相配的病例相同或基本相同。這些特征稱之為匹配因素（matching factor）。匹配增加病例組與對照組的可比性，可較好地控制混雜因素。


病例與對照的比例，一般為1:1，也可1:2，但最好不超過1:4。應注意：被研究的因素不能作為匹配的因素。匹配的因素不應過多，否則容易發生匹配過度（overmatching）。



文獻來源

[1] Savolainen-Peltonen H, Rahkola-Soisalo P, Hoti F, etal. Use of postmenopausal hormone therapy and risk of Alzheimer's disease in Finland: nationwide case-control study. BMJ. 2019 Mar 6(Published Online).

原文鏈接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30842086

[2]王家良 王濱有.臨床流行病學(第三版).人民衛生出版社.2008




本期嘉賓



龐海玉

博士，醫學統計學，北京協和醫院-中心實驗室-統計與生信平臺。

北京協和醫院-中心實驗室-統計與生信平臺基于循證醫學、醫學統計學、臨床流行病學、生物信息學理論與前沿技術，在院內外開展方法學咨詢服務與大數據分析技術支持。從疾病的病因、診斷、治療、預后多角度開展臨床研究，為疾病預防、早期干預、新藥和新治療方法的臨床應用提供科學的證據支持，促進轉化醫學發展與科研成果轉化。

歡迎有興趣的同道與我們聯系，聯系方式：pumchstat@126.com。


欄目策劃



吳志宏

北京協和醫院骨科教授、博導、中心實驗室副主任、實驗動物管理委員會主任、骨骼畸形的遺傳學研究北京市重點實驗室副主任、北京市生物醫學工程高精尖中心學術委員會委員、醫工整合聯盟副理事長、中華醫學會骨科分會基礎學組委員。


女性絕經后激素替代治療會增加阿爾茨海默病風險？

圖文簡介

激素替代療法是給予絕經后女性適量性激素以解決其與激素不足相關健康問題的一種治療方法。然而，一直備受爭議的問題是：激素治療是否與阿爾茨海默病有關系呢？