本欄目曾于2018年12月21日推出《魚油神話破滅？NEJM：維生素D和魚油無法預防心血管事件和癌癥》文章，時隔不到1年，《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）再次發表維生素D補充劑的重磅臨床試驗結果。



美國塔夫茨醫學中心（Tufts Medical Center）團隊開展的D2d試驗指出，與安慰劑相比，補充維生素D無法在糖尿病高危人群中預防糖尿病的發生[1]。


糖尿病及血糖代謝相關問題（糖耐量受損、空腹血糖受損和糖化血紅蛋白受損，即“糖尿病前期”）已成為世界范圍內造成慢性非傳染性疾病負擔的重要原因。


美國有超過8400萬成年人被診斷為空腹血糖受損或糖化血紅蛋白受損，發展中國家由于飲食習慣和相關生活方式的改變，糖尿病相關疾病負擔也在快速增加。


基礎研究提示低維生素D與胰島β細胞功能受損和胰島素抵抗有關，人群觀察性研究也發現低維生素D與糖尿病存在關聯。


然而，補充維生素D是否可以降低糖尿病的發病風險尚不清楚。


D2d試驗在美國22個協作中心招募了2423名研究對象，隨機化分組，分別接受維生素D補充膠囊（1片/天，4000 IU）或安慰劑治療，研究對象至少滿足兩條糖尿病前期診斷標準（即至少同時被診斷為糖耐量受損、空腹血糖受損和糖化血紅蛋白受損中的兩種情況），屬糖尿病高危人群。平均年齡60歲，女性44.8%，BMI為32.1 kg/m2，包括25.4%的黑人和5.4%的亞裔人群。試驗開始前平均糖化血紅蛋白為5.9%，平均血清維生素D為28.0 ng/ml。試驗采用事件驅動設計（event-driven trial），應用了分組隱匿和盲法。研究主要結局為新發糖尿病（2010年ADA診斷標準），主要結局分析基于意向性分析（intention-to-treat analysis）。


中位隨訪時間為2.5年，99.1%的研究對象完成了有效隨訪。維生素D補充組293例發生糖尿病（發病率為9.39/100人年），安慰劑對照組有323例發生糖尿病（發病率為10.66/100人年），風險比為0.88（95% CI 0.75-1.04，P=0.12）。



綜合考慮數據缺失、新發糖尿病診斷標準不一、亞組分析等各項因素（包括基線血清維生素D水平、種族、糖尿病前期嚴重程度、BMI、性別、腰圍、年齡、地理位置、是否有鈣補充劑等），均未發現潛在治療獲益（見圖2）。





本研究的優勢與價值


1

入組人群為糖尿病高危人群。


一般來說，疾病高危人群更容易從干預中獲益，如高危人群中未發現收益，有理由推測低危人群從干預中獲益的可能性更低。


此外，研究對象入組速率在全年基本恒定，一定程度上排除了季節、日光照射的影響。


2

試驗中維生素D的補充劑量是推薦劑量的上限。


如該高劑量下未發現有效的治療效果，有理由推測，更低的補充劑量或許更難顯示有效治療效果。


3

失訪率低。


94%的研究對象主要結局是經過由該研究組織者統一標準后的實驗室檢查進行評定的，錯分可能性低，研究對象依從性良好，試驗外的相關伴隨干預措施使用率低。


3

其他2項類似試驗亦未發現維生素D補充對預防糖尿病有效，不同研究、人群、國家地區間結果高度一致[2-3] 。


研究可能存在的不足


在未依從者中，安慰劑組有更多患者服用了與糖尿病和減重相關的藥物以及試驗外維生素D補充劑，而干預組則有更多患者因種種原因停止補充維生素D。


目前尚不能確定這小部分不依從者是否會將治療效果拉至趨近無效或趨近有效。


本期關鍵詞


事件驅動設計（event-driven trial）


傳統二分類結局（如本例中是否新發糖尿病）臨床隨機對照試驗的樣本量估計是基于干預組和對照組中結局事件的發病比例進行的。而在事件驅動設計中，樣本量則根據發生的結局事件數決定。樣本量計算中，需要給出對照組中事件發病速率、風險比、I類和II類錯誤概率、入組時間、試驗預期的持續年限和預計的失訪率的估計值。研究的統計學把握度由結局事件數決定，而非樣本量。


事件驅動設計直接考慮了隨訪因素，特別適合主要結局指標擬采用生存分析進行數據處理的臨床研究。



參考文獻

1. Pittas AG, Dawson-Hughes B, Sheehan P, et al. Vitamin D Supplementation and Prevention of Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2019;Jun 7. [Epub ahead of print]

2. Kawahara T, Suzuki G, Inazu T, et al. Rationale and design of Diabetes Prevention with active Vitamin D (DPVD): a randomised, double-blind, placebo-controlled study. BMJ Open. 2016;6(7):e011183. 

3. Jorde R, Sollid ST, Svartberg J, et al. Vitamin D 20 000 IU per week for five years does not prevent progression from prediabetes to diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(4):1647-1655. 



本期嘉賓

張越倫 

香港中文大學博士，北京大學醫學部學士、碩士。北京協和醫院中心實驗室統計與生信平臺專職科研人員，研究方向為臨床流行病學與循證醫學，參與大量人群和臨床流行病學研究設計、實施、數據收集和統計分析工作，專長于循證醫學領域證據整合、評價與解讀，發表多篇研究論文，參與撰寫、翻譯多部專著。

歡迎有興趣的同道與我們聯系，聯系方式：pumchstat@126.com。


欄目策劃

吳志宏

北京協和醫院骨科教授、博導、中心實驗室副主任、實驗動物管理委員會主任、骨骼畸形的遺傳學研究北京市重點實驗室副主任、北京市生物醫學工程高精尖中心學術委員會委員、醫工整合聯盟副理事長、中華醫學會骨科分會基礎學組委員。



NEJM：補充維生素D無法預防2型糖尿病

圖文簡介

美國塔夫茨醫學中心（Tufts Medical Center）團隊開展的D2d試驗指出，與安慰劑相比，補充維生素D無法在糖尿病高危人群中預防糖尿病的發生。