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嬰兒出生后，會(huì)迅速定植來(lái)自母親和環(huán)境中的微生物，兒童時(shí)期的疾病也可能會(huì)受到嬰兒期腸道定植微生物的影響。然而，對(duì)生命早期腸道菌群的研究大多受限于16S分析的分辨率和較小的樣本量，且對(duì)新生兒期（≤1月齡）的研究不足。

近期，Nature發(fā)表了迄今為止最大規(guī)模的新生兒腸道菌群的宏基因組學(xué)研究，該研究來(lái)自英國(guó)惠康桑格研究所（Wellcome Sanger Institute）的Trevor Lawley團(tuán)隊(duì)，研究結(jié)果顯示：

分娩方式是影響新生兒期腸道菌群組成的最主要因素，剖宮產(chǎn)會(huì)造成新生兒腸道菌群發(fā)育不良，增加醫(yī)院環(huán)境相關(guān)機(jī)會(huì)致病菌的定植，破壞母嬰間的擬桿菌傳遞，但這些變化是否對(duì)長(zhǎng)期健康有影響還需進(jìn)一步研究。

該研究選擇了嬰兒生物群落研究（BBS）中的596名健康且足月生產(chǎn)的嬰兒，其中314名是陰道分娩，282名是剖宮產(chǎn)分娩。研究人員分別收集嬰兒出生后第4、7和21天的糞便樣本（每個(gè)嬰兒至少包含其中一個(gè)樣本），同時(shí)采集其中178名產(chǎn)婦的糞便樣本（僅在分娩前后或分娩過(guò)程中采集一次）。研究人員對(duì)采集到的1679份糞便樣本進(jìn)行了宏基因組測(cè)序及分析。

首先，他們發(fā)現(xiàn)，在嬰兒出生后的1個(gè)月內(nèi)，腸道微生物呈高度動(dòng)態(tài)化（圖1），且隨著年齡的增長(zhǎng)，菌群種類(lèi)也逐漸增加。利用置換多元方差分析（PERMANOVA）發(fā)現(xiàn)，個(gè)體差異大約能解釋57%的不同腸道微生物組成。

圖1 新生兒腸道微生物是高度動(dòng)態(tài)化的

接下來(lái)，研究人員進(jìn)一步運(yùn)用橫斷面PERMANOVA分析了臨床因素對(duì)新生兒腸道菌群構(gòu)成的影響（圖2a），臨床因素包括分娩方式、是否母乳喂養(yǎng)、在何種醫(yī)院出生、是否接受抗菌藥物治療等等，發(fā)現(xiàn)分娩方式是影響新生兒腸道菌群構(gòu)成的最主要因素。

不同分娩方式到底會(huì)對(duì)嬰兒腸道菌群造成怎樣的影響呢？

經(jīng)過(guò)分析發(fā)現(xiàn)，經(jīng)陰道分娩的嬰兒腸道內(nèi)雙歧桿菌屬（長(zhǎng)雙歧桿菌、短雙歧桿菌）、埃希氏菌屬（大腸桿菌）、擬桿菌屬（普通擬桿菌）和副擬桿菌屬（狄氏副擬桿菌）豐度很高，占據(jù)了腸道微生物的68.3%（圖2b左）。而這類(lèi)菌群在剖宮產(chǎn)的嬰兒腸道中則很少，主要是屎腸球菌、表皮葡萄球菌、副血鏈球菌、產(chǎn)酸克雷伯氏菌、肺炎克雷伯氏菌、陰溝腸桿菌和產(chǎn)氣莢膜梭菌，這些菌都與醫(yī)院環(huán)境和早產(chǎn)相關(guān)。出生后第4天，這些菌屬占到嬰兒總腸道微生物的68.25%（圖2b右）。

圖2  a. 分娩方式是影響新生兒腸道菌群構(gòu)成的最主要因素；

b. 經(jīng)陰道分娩（左）和剖宮產(chǎn)（右）嬰兒在出生后第4、7和21天時(shí)的腸道微生物構(gòu)成

對(duì)178對(duì)嬰兒和母親腸道菌群的測(cè)序分析發(fā)現(xiàn)，經(jīng)陰道分娩的嬰兒74.39%的腸道微生物來(lái)源于母親腸道微生物，而剖宮產(chǎn)嬰兒只有12.56%。特別值得注意的是，若沒(méi)有從母親處獲得擬桿菌屬的普通擬桿菌（B. vulgatus），那么在以后很長(zhǎng)一段嬰幼兒時(shí)期都很難再獲得（圖3）。這些結(jié)果提示，寶寶出生前后是獲得菌群的最佳時(shí)機(jī)。

圖3 經(jīng)剖腹產(chǎn)分娩的嬰兒出現(xiàn)母體微生物株的傳播中斷

作者發(fā)現(xiàn)，83.7%的剖宮產(chǎn)寶寶腸道微生物中出現(xiàn)了在醫(yī)院廣泛存在的機(jī)會(huì)致病菌，而經(jīng)陰道分娩寶寶只有49.4%（圖4）。從出生到21天，這些病原菌所占的菌群種類(lèi)占剖宮產(chǎn)嬰兒腸道菌群的30.4%，在經(jīng)陰道分娩嬰兒中只占9.8%。研究人員對(duì)這些病原菌進(jìn)行了分離和培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)這些菌攜帶毒力因子和抗生素耐藥相關(guān)基因，可能增加感染風(fēng)險(xiǎn)。

圖4 超過(guò)80%的剖宮產(chǎn)嬰兒攜帶醫(yī)院中廣泛存在的機(jī)會(huì)性致病菌

雖然剖宮產(chǎn)的確改變了新生兒的腸道菌群，但尚不了解這些改變是否會(huì)影響長(zhǎng)期健康。接下來(lái)隨著母嬰喂養(yǎng)、飲食結(jié)構(gòu)變化和年齡增長(zhǎng)，這種差異可能會(huì)逐漸淡化，但無(wú)疑是需要關(guān)注的又一個(gè)重要問(wèn)題。

16S rDNA基因是編碼原核生物核糖體小亞基的基因，長(zhǎng)度約為1542bp，位于原核細(xì)胞核糖體小亞基上，包括 10 個(gè)保守區(qū)域和 9 個(gè)高變區(qū)域，高變區(qū)具有屬或種的特異性。

因此16S rDNA可以作為揭示生物物種的特征核酸序列，被認(rèn)為是最適于細(xì)菌系統(tǒng)發(fā)育和分類(lèi)鑒定的指標(biāo)。由于16s rDNA較長(zhǎng)（1.5kb），考慮到測(cè)序平臺(tái)的讀長(zhǎng)限制，一般只能對(duì)可變區(qū)進(jìn)行測(cè)序。16s rDNA包含有9個(gè)可變區(qū)，分別是v1-v9。一般對(duì)v3，v3-v4和v6可變區(qū)域進(jìn)行擴(kuò)增和測(cè)序。

宏基因組測(cè)序直接從環(huán)境樣品中提取全部微生物DNA，構(gòu)建宏基因組文庫(kù)，利用高通量測(cè)序技術(shù)進(jìn)行全部微生物基因組的序列測(cè)定。

區(qū)別于16s rDNA測(cè)序，通過(guò)宏基因組測(cè)序不僅可以分析菌群組成，還可以進(jìn)行功能基因的發(fā)掘，分析微生物群體基因組成及功能，解讀微生物群體的多樣性與豐度，發(fā)掘和研究新的、具有特定功能的基因。

目前宏基因組測(cè)序技術(shù)為微生物的研究和發(fā)展提供了很好的策略，在發(fā)現(xiàn)新基因，開(kāi)發(fā)新的微生物活性物質(zhì)，研究微生物種群結(jié)構(gòu)、基因功能活性、微生物之間的相互協(xié)作關(guān)系以及微生物與環(huán)境之間的關(guān)系等方面得到廣泛的應(yīng)用。

博士，生物信息學(xué)，北京協(xié)和醫(yī)院-中心實(shí)驗(yàn)室-統(tǒng)計(jì)與生信平臺(tái)。

北京協(xié)和醫(yī)院-中心實(shí)驗(yàn)室-統(tǒng)計(jì)與生信平臺(tái)基于循證醫(yī)學(xué)、醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床流行病學(xué)、生物信息學(xué)理論與前沿技術(shù)，在院內(nèi)外開(kāi)展方法學(xué)咨詢(xún)服務(wù)與大數(shù)據(jù)分析技術(shù)支持。從疾病的病因、診斷、治療、預(yù)后多角度開(kāi)展臨床研究，為疾病預(yù)防、早期干預(yù)、新藥和新治療方法的臨床應(yīng)用提供科學(xué)的證據(jù)支持，促進(jìn)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)發(fā)展與科研成果轉(zhuǎn)化。

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北京協(xié)和醫(yī)院骨科教授、博導(dǎo)、中心實(shí)驗(yàn)室副主任、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物管理委員會(huì)主任、骨骼畸形的遺傳學(xué)研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室副主任、北京市生物醫(yī)學(xué)工程高精尖中心學(xué)術(shù)委員會(huì)委員、醫(yī)工整合聯(lián)盟副理事長(zhǎng)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨科分會(huì)基礎(chǔ)學(xué)組委員。