我們能否延緩衰老？這或許是每個時代、每一代人都曾提出過的問題。從煉金術士苦苦尋找長生不老藥，到當今實驗室里研發的抗老抗衰分子篩選，人類對衰老的探索從未停止。

事實上，現代社會已經大幅度延長了人均壽命。過去一個世紀，憑借醫學、營養和公共衛生的進步，越來越多的人活到了七八十歲。然而，活得更久并不總意味著活得更好。隨著年齡增長，肌肉萎縮、骨質疏松、認知減退等常規老化現象往往接踵而至，嚴重影響了晚年的生活質量。

科學界也意識到，僅僅延長壽命還不夠，健康壽命的延長，才是更具意義的目標。于是，一種被稱為Klotho蛋白的分子悄然走紅于衰老研究的舞臺。它不僅與長壽相關，還可能具有增強認知、改善肌肉和骨骼健康的能力。

基因治療使小鼠健康的長壽示意圖（圖片來源：作者使用AI生成）

那么，這種蛋白質真的能讓身體年輕嗎？一項剛剛發表的新研究通過基因治療手段，在小鼠體內提升Klotho蛋白的水平，結果不僅延長了壽命，還顯著改善了身體和大腦的功能。研究團隊認為，這一成果為未來人類抗衰老治療提供了全新的可能。

Klotho蛋白到底是什么？它有什么“抗老”本事？

Klotho，這個名字源于希臘神話中掌管生命絲線的命運三女神之一——克羅托（Clotho）。她象征著生命的開端，而Klotho蛋白，在生物學領域中似乎也確實與延長生命息息相關。

Klotho蛋白最早在1997年被發現于小鼠體內，當研究人員敲除該基因后，實驗鼠迅速出現多種衰老相關癥狀，如骨質疏松、皮膚變薄、認知障礙等，壽命大幅縮短。而當研究人員過度表達Klotho時，壽命又顯著延長。這一現象立即引發了科學界對Klotho功能的極大興趣。

Klotho蛋白有三種主要形式，一種是膜結合型（m-KL），是最初由基因轉錄產生的全長蛋白，嵌于細胞膜上，尤其在腎臟和腦組織中較多。另一種是可溶型（p-KL），由膜型蛋白經酶切后釋放入血液，可在全身發揮調節作用，還有一種是分泌型（s-KL），由另一種剪接形式產生，直接以可溶狀態分泌入體液，擁有獨立的C端結構，不依賴于酶剪切。

在功能層面，Klotho蛋白可謂是“抗老多面手”。在調節關鍵信號通路方面，它可影響胰島素、胰島素樣生長因子-1等信號通路，這些都是與衰老、代謝和細胞增殖密切相關的核心機制。在抗氧化、抗炎反應反面，Klotho能夠減少自由基產生、降低慢性炎癥水平，緩解與年齡相關的細胞損傷。還能影響鈣磷代謝，通過與成纖維生長因子23協同作用，調控腎臟對磷的重吸收，有助于維持骨骼穩態。除此之外，研究還發現，Klotho有助于維持神經元的結構與功能，促進神經再生，還能減輕阿爾茨海默癥小鼠模型中的病理損傷。

相比于p-KL，s-KL更安全，不干擾礦物質代謝，更適合用作治療手段。因此，在本次研究中，科學家們選擇將s-KL作為“藥物候選分子”，進行系統性測試，觀察它在延緩衰老方面的真實效力。

“返老還童”的證據：s-KL在小鼠身上的驚人效果

為了驗證s-KL是否真的能延緩衰老、提升健康狀態，研究團隊設計了一項嚴謹的動物實驗。他們采用一種常用于人類基因治療研究的工具——AAV9病毒載體，將s-KL基因導入健康小鼠體內，并通過靜脈注射和腦室注射的方式，實現全身和大腦同時高表達s-KL。處理分為兩個時間點：一組在6月齡時接受治療（相當于20-25歲的人類），另一組在12月齡時接受治療（相當于38-47歲的人類），均持續觀察至24月齡，約等于人類70歲。

定期接受治療的小鼠（圖片來源：參考文獻[1]）

結果令人驚訝，小鼠的壽命顯著延長。其中，12月齡注射s-KL的小鼠群體壽命延長了近20%，中位生存期從24.6個月提高到28.3個月。這是首次在野生型非病態小鼠中，通過一次性基因介入治療實現如此明確的延壽效果。

更重要的是，s-KL并非只是讓小鼠“活得更久”，而是“活得更健康”。首先體現在肌肉功能的提升上。在一系列行為測試中，接受s-KL治療的小鼠在懸桿、轉棒和握力測試中的表現明顯優于對照組，尤其是12月齡開始干預的個體，成績更加突出。組織學觀察顯示，這些小鼠的肌肉纖維直徑增大，結構更為緊致，且肌肉中的纖維化程度顯著減輕。在肌肉移植實驗中，s-KL處理組肌肉的再生能力也表現出優勢，不僅有更多的肌源性干細胞（PAX7陽性）出現，而且增殖活躍的標志物Ki67與肌肉分化相關的MyoD表達均明顯上升，說明其具備促進肌肉修復和再生的潛力。

接受治療小鼠肌肉纖維對照圖片（圖片來源：參考文獻[1]）

其次，s-KL對于骨骼結構也有積極影響。微型CT掃描結果顯示，雌性小鼠在接受s-KL治療后，其骨小梁數量增多、厚度增加、間隙變小，骨架整體更為緊密。與此相符的是，一些與骨形成相關的基因如Runx2、Bglap和Col1a1的表達也被顯著上調，提示s-KL可能通過調節骨代謝，發揮對骨質疏松的潛在預防作用。

在神經系統層面，s-KL也表現出保護效應。接受治療的老年小鼠其海馬區神經干細胞數量增加，未成熟神經元數量上升，且顆粒細胞層厚度也有提升，說明神經新生得到了部分恢復。同時，免疫組化結果表明，其腦部膠質細胞標志物如Iba1和GFAP表達水平上升，表明清除神經損傷的吞噬活性增強。而炎癥因子IL-12水平下降、抗炎因子IL-10升高，說明s-KL不僅激活了免疫系統，也幫助維持了中樞神經系統的免疫穩態。

接受s-KL治療的小鼠海馬體小膠質細胞（大腦免疫系統的一部分，紅色部分）的顯微鏡圖像（圖片來源：參考文獻[1]）

從分子層面來看，RNA測序分析進一步揭示了s-KL治療的深層機制。與對照組相比，s-KL處理組老年小鼠的基因表達譜更接近年輕小鼠，特別是在能量代謝、抗氧化與神經炎癥等通路上呈現出更年輕的特征。值得注意的是，神經修復、吞噬活性和免疫調節等相關基因表達被激活，而與線粒體功能障礙和慢性炎癥相關的基因表達受到抑制，說明s-KL可能從根本上重塑了老年大腦的功能狀態。簡而言之，這項研究不僅證明了s-KL具有多器官的抗衰老能力，還為“系統性干預衰老過程”提供了一個全新角度，只要提升一種內源蛋白，就可能同步改善肌肉、骨骼、大腦三大系統，真正實現“延壽又延健”。

總結

科學家常說，衰老不是一種疾病，卻是萬病之源。而這項研究告訴我們，有些源頭也許真的可以被調整。通過提升一種名叫Klotho的蛋白水平，小鼠不僅活得更久，還跑得更快、骨頭更硬、腦子也更靈光。這不是科幻小說里的青春逆轉，而是科學家一步一步用實驗數據搭建的抗衰老拼圖。雖然人類距離臨床應用還有不少障礙，但我們至少知道了——延緩衰老，可能不再只是幻想。

參考文獻：

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作者丨Denovo科普團隊（褚宏偉博士 湖南師范大學碩士生導師；楊超博士）

審核丨趙寶鋒博士 遼寧生命科學學會

來源: 科普中國創作培育計劃

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