一只健康活潑的小老鼠，居然沒有媽媽，不是試管胚胎，而是從基因?qū)用?，它的全部遺傳物質(zhì)，來自兩只雄性小鼠的精子。

今年，一項由上海交通大學(xué)科學(xué)家主導(dǎo)的研究登上《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS），他們成功培育出了可以存活并繁殖的“二父”小鼠。這項成果不僅在哺乳動物研究領(lǐng)域邁出了令人震撼的一步，也引發(fā)了公眾關(guān)于生殖、生物學(xué)與倫理的諸多聯(lián)想與討論。

14周齡雄性雄源小鼠的實物照片（圖片來源：參考文獻[1]）

科學(xué)家到底是如何破解這一千百萬年來生物繁殖的規(guī)則？而更深層的問題則是如果這種技術(shù)未來可以應(yīng)用于人類，我們準(zhǔn)備好面對那種可能性了嗎？

遺傳印記為何讓“兩個爸爸”生子幾乎不可能

哺乳動物的繁殖建立在一種被稱為“基因組印記”（genomic imprinting）的精密機制上。我們每個人都從父母那里各繼承了一條染色體，也就是說，每個基因通常有兩個條染色體組成，一個來自爸爸，一個來自媽媽。大多數(shù)情況下，這兩條染色體上的一對基因?qū)儆诘任换?，即控制同一個性狀。具有優(yōu)勢表達能力的一條，稱為顯性基因，弱勢表達能力的稱為隱性基因。如果來自父親和母親的兩條染色體都是顯性基因或都是顯性基因，這個個體稱為純合體，如果來自父親和母親的兩條染色體分別是一個顯性基因，另一個是隱性基因，這個個體稱為雜合體。對于純合體來說，后代表現(xiàn)的是純合體的形狀，對于雜合體來說，后代表現(xiàn)出的是顯性基因的形狀。染色體控制的形狀會根據(jù)選擇顯性基因進行表達。但有一小部分基因，卻遵循一套偏心的規(guī)則，它們只允許來自父親或母親的一方表達，這種現(xiàn)象就叫做基因組印記（Genomic Imprinting）。

舉個例子，比如調(diào)控胎兒生長的Igf2基因，只在來自父親的染色體上表達，而來自母親的染色體被沉默；而H19基因則通常只在母方染色體中活躍。如果兩條染色體都來自父方，這種平衡就會被打破，許多胚胎甚至在發(fā)育早期就會終止。

正常受精胚胎的E13.5期胎鼠與雄源胚胎的E13.5期胎（圖片來源：參考文獻[1]）

這正是為什么單性繁殖在哺乳動物中幾乎從未出現(xiàn)的原因。無論是只有父方還是只有母方的基因，其結(jié)果往往都是胎兒死亡或嚴(yán)重畸形。在1980年代，研究人員首次嘗試將兩個雄性小鼠的基因結(jié)合到一個胚胎中，但結(jié)果都以失敗告終。

所以，要讓兩個爸爸的小鼠存活，科學(xué)家必須解決的最大難題就是，如何補上那些原本屬于媽媽的基因印記。

科學(xué)家是如何精準(zhǔn)“修改基因印記”

要讓一個只擁有父親基因的胚胎順利發(fā)育成活，科學(xué)家就必須補上原本來自母方的那些重要基因印記。在2025年這項研究中，被上海交通大學(xué)科學(xué)家們卻精準(zhǔn)度實現(xiàn)了。

首先，研究團隊選定了七個關(guān)鍵的印記控制區(qū)（ICRs），它們就像胚胎發(fā)育中的“主控開關(guān)”。其中包括像Igf2-H19、Dlk1-Dio3這類調(diào)控生長因子的區(qū)域，也有如Snrpn、Grb10這樣的神經(jīng)發(fā)育或胎盤調(diào)節(jié)關(guān)鍵區(qū)域。過去的研究表明，如果這些ICRs的表達失衡，胚胎極可能早早夭折或出現(xiàn)嚴(yán)重畸形。

接下來，研究人員分別使用了兩種CRISPR衍生工具，一種叫dCas9-Tet1，能去除多余的DNA甲基，另一種叫dCpf1-Dnmt3，能重新加上缺失的甲基標(biāo)記。而DNA甲基化是一種表觀遺傳修飾，意思是它不改變DNA本身的序列，但會影響基因的表達方式。從分子機制上說，DNA甲基化通常發(fā)生在DNA分子中的胞嘧啶（C）堿基上，特別是出現(xiàn)在C后面緊跟著G的序列時的C上。被甲基化的DNA區(qū)域不容易被轉(zhuǎn)錄酶等讀取，從而抑制了基因的表達。

改造后的雄源胚胎在妊娠晚期的發(fā)育情況（圖片來源：參考文獻[1]）

更妙的是，為確保每一次都能精準(zhǔn)編輯目標(biāo)位點，研究團隊特地選用了來自不同品系的小鼠精子，并設(shè)計能識別特定單核苷酸差異的等位基因特異性gRNA。這一操作就像在鎖孔中使用配對鑰匙，只打開需要編輯的那一把鎖。

通過這些編輯，研究人員在顯微鏡下將兩枚精子注入去核的卵母細胞中，形成了理論上的“二父胚胎”，并在體外培養(yǎng)至囊胚期后植入代孕母鼠子宮中。結(jié)果中雖有大量胚胎未能成活，但最終有兩只小鼠健康地活到了成年，并且成功繁殖后代——這是人類首次在哺乳動物中實現(xiàn)“雄源生殖”并得到具生殖力的個體。

總結(jié)

盡管目前“兩個爸爸”的小鼠成功率仍低得驚人，僅有不到1%的胚胎能走到最后，但它依然標(biāo)志著生物工程的一次邊界試探。未來某一天，或許單一性別的配子結(jié)合將不僅僅是實驗室里的奇觀。

參考文獻：

[1] Wei, Yanchang, et al. "Fertile androgenetic mice generated by targeted epigenetic editing of imprinting control regions." Proceedings of the National Academy of Sciences 122.27 (2025): e2425307122.

[2] McGrath, James, and Davor Solter. "Completion of mouse embryogenesis requires both the maternal and paternal genomes." Cell 37.1 (1984): 179-183.

[3] Reik, Wolf, and J?rn Walter. "Genomic imprinting: parental influence on the genome." Nature Reviews Genetics 2.1 (2001): 21-32.

作者丨邵文亞博士 福建醫(yī)科大學(xué)副教授

審核丨黃乘明 中國科學(xué)院動物研究所研究員 中國野生動物保護協(xié)會理事

來源: 科普中國創(chuàng)作培育計劃

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