導(dǎo)讀

近日，法國巴黎薩克雷大學(xué)Philippe Dauban與Tanguy Saget課題組報(bào)道了一種將烷烴轉(zhuǎn)化為二胺類化合物的新型實(shí)用策略。在高效碘(III)氧化劑存在下，該策略涉及通過雙銠(II)配合物催化兩個(gè)C(sp3)?H鍵與氨基磺酸酯的雙重胺化進(jìn)行一鍋法轉(zhuǎn)化的過程，從而獲得一系列具有多重取代基模式的二胺類化合物。同時(shí)，利用該策略可獲得出色區(qū)域選擇性的1,n-二胺（2 <n<7），收率高達(dá)86%，er高達(dá)94.5:5.5。此外，該反應(yīng)可選用兩種不同的氨基磺酸酯進(jìn)行，這一策略為兩個(gè)氮原子提供了差異化修飾的途徑。質(zhì)譜研究表明，碘(III)氧化劑對原位生成胺碘烷（iminoiodinane）具有關(guān)鍵作用。文章鏈接DOI：10.1021 jacs.5c05969< span> </n<7），收率高達(dá)86%，er高達(dá)94.5:5.5。此外，該反應(yīng)可選用兩種不同的氨基磺酸酯進(jìn)行，這一策略為兩個(gè)氮原子提供了差異化修飾的途徑。質(zhì)譜研究表明，碘(III)氧化劑對原位生成胺碘烷（iminoiodinane）具有關(guān)鍵作用。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

正文

二胺結(jié)構(gòu)單元在生命科學(xué)和不對稱催化領(lǐng)域具有核心重要性，其廣泛存在于各類天然產(chǎn)物、藥物分子、過渡金屬配合物配體及有機(jī)催化劑等中（Scheme 1a）。1,n-二胺的重要性引起了有機(jī)化學(xué)家的高度關(guān)注，并已開發(fā)出多種合成1,n-二胺的方法。其中，最直接且通用的策略依賴于同時(shí)構(gòu)建二胺中的兩個(gè)C-N鍵，而烯烴的直接分子間雙胺化反應(yīng)是目前研究最深入的轉(zhuǎn)化路徑，但僅限于構(gòu)建1,2-二胺衍生物（Scheme 1b）。最近，兩個(gè)研究團(tuán)隊(duì)相繼報(bào)道了從芳基烷烴出發(fā)，通過瞬態(tài)生成苯乙烯中間體實(shí)現(xiàn)二胺化合物的一鍋法合成（Scheme 1c）。其中，Lambert團(tuán)隊(duì)率先開發(fā)了由三氨基環(huán)丙烯正離子（trisaminocyclopropenium ion）介導(dǎo)的電光催化氧化過程，成功構(gòu)建1,2-二胺結(jié)構(gòu)單元。與此同時(shí)，王元樺團(tuán)隊(duì)利用雙銠(II)配合物與過量N-氟代苯磺酰亞胺（NFSI），實(shí)現(xiàn)了芳基環(huán)丁烷或枯烯合成1,3-二胺類化合物。隨后，采用同一組試劑成功實(shí)現(xiàn)了：由3-芳基丙烷合成1,4-二胺與由1-環(huán)丙基乙基芳烴合成1,5-二胺。然而，這些轉(zhuǎn)化仍存在與經(jīng)典烯烴雙胺化反應(yīng)相同的局限性，即僅能生成特定的1,n-二胺結(jié)構(gòu)單元。同時(shí)，所得的二胺化合物常帶有非實(shí)用性保護(hù)基，導(dǎo)致兩個(gè)氮原子的區(qū)分性修飾極為困難。更重要的是，迄今為止該類方法尚無法實(shí)現(xiàn)高對映體純度二胺的合成。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
為了克服這些局限性，作者設(shè)想了一種通過選擇性催化C(sp3)?H胺化反應(yīng)獲得高價(jià)值1,n-二胺結(jié)構(gòu)的通用策略。為此，作者設(shè)計(jì)基于雙銠(II)催化體系，在飽和烴中連續(xù)進(jìn)行兩次分子間氮賓C(sp3)?H插入反應(yīng)。該靈活策略能制備具有多樣取代模式的1,n-二胺產(chǎn)物，其結(jié)構(gòu)多樣性取決于反應(yīng)過程中斷裂C-H鍵的位點(diǎn)。然而，此類策略存在反應(yīng)活性、位點(diǎn)選擇性以及對映選擇性的控制等問題（Scheme 2a）。前期，Dauban團(tuán)隊(duì)開發(fā)一種雙銠(II)催化分子間C(sp3)?H胺化反應(yīng)，涉及在高價(jià)碘試劑存在下，使用氨基磺酸酯作為氮賓前體（Scheme 2b）。根據(jù)銠鍵連氮賓物種的特性，此類轉(zhuǎn)化可選擇性地發(fā)生于芐位二級C(sp3)?H鍵、三級碳位點(diǎn)，甚至可延伸至高芐位（homobenzylic）。受此結(jié)果的啟發(fā)，近日，法國巴黎薩克雷大學(xué)Philippe Dauban與Tanguy Saget課題組開發(fā)一種模塊化方法，實(shí)現(xiàn)了兩個(gè)C(sp3)?H鍵的選擇性分子間胺化反應(yīng)，合成了一系列二胺類化合物（Scheme 2c）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
首先，作者對C?H雙胺化反應(yīng)中的氨基磺酸酯的種類進(jìn)行了篩選（Scheme 3）。篩選結(jié)果表明，僅有3,5-二氯苯酚磺酰胺（DcphsNH2，2e）可獲得所需的芐位胺化產(chǎn)物B，收率為40%，D（三級C-H鍵胺化產(chǎn)物）:B（芐位胺化產(chǎn)物）:T（三級C-H鍵胺化與芐位胺化混合產(chǎn)物）為2.4:1.8:1。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
同時(shí)，作者還對C?H雙胺化反應(yīng)中碘(III)氧化劑的種類進(jìn)行了篩選（Scheme 4）。篩選結(jié)果表明，當(dāng)以p-NO2C6H4I(OAc)2或p-NO2C6H4I(OPiv)2作為氧化劑，均可獲得所需的三級C-H鍵胺化產(chǎn)物D，收率均為70%，D（三級C-H鍵胺化產(chǎn)物）:B（芐位胺化產(chǎn)物）為6.0:1。然而，由于p-NO2C6H4I(OAc)2更易獲得，因此后續(xù)均使用其作為氧化劑。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Scheme 5）。首先，當(dāng)異戊基苯的芳基上含有不同電性的取代基時(shí)，均可與2e順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的1,3-二胺化產(chǎn)物4a-4i，收率為29-69%，D : B為1:1 -> 10:1。其次，(4-甲基戊基)苯的芳基上含有甲氧基或三氟甲基以及2,5-二甲基己烷時(shí)，也能夠順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的1,4-二胺化產(chǎn)物4j-4m，收率為41-64%。同時(shí)，對于具有更長烷基鏈的底物，可獲得相應(yīng)的1,n-二胺化產(chǎn)物4n-4p，收率為61-69%。此外，異丁基苯以及芳基上含有甲氧基與三氟甲基取代的異丁基苯，也是合適的底物，獲得相應(yīng)的1,2-二胺化產(chǎn)物4q-4s，收率為26-52%。值得注意的是，在對二胺類化合物4a、4o及4q的C-H鍵雙胺化反應(yīng)進(jìn)行評估時(shí)，該反應(yīng)展現(xiàn)出良好的對映選擇性控制能力。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
其次，作者發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用兩種不同的氨基磺酸酯時(shí)，通過對反應(yīng)條件的稍加修改，反應(yīng)具有更優(yōu)的結(jié)果（Scheme 6）。例如，以化合物5為底物，可與DcphsNH2（2e）進(jìn)行二次胺化，可以88%的收率得到二胺化產(chǎn)物6a，e.r.為88.5:11.5。同時(shí)，化合物5還可與DbphsNH2（2g）進(jìn)行二次胺化，可以93%的收率得到二胺化產(chǎn)物7a，e.r.為94.5:5.5。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
受上述結(jié)果的啟發(fā)，作者采用兩種不同的氨基磺酸酯，對反應(yīng)的底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Scheme 7）。研究結(jié)果表明，當(dāng)分別使用TbphsNH2（2b）與DbphsNH2（2g）時(shí)，芳基上含有不同取代的異丁基苯與異戊基苯衍生物，均可順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的1,2-二胺產(chǎn)物7a-7c和1,3-二胺產(chǎn)物7d-7i，收率為55-86%，e.r.為82:18-94.5:5.5。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
同時(shí)，通過對反應(yīng)條件的調(diào)整，該策略還可實(shí)現(xiàn)C(sp3)?H雙胺化過程中區(qū)域選擇性的控制（Scheme 8）。例如，在2,6-二溴甲酚衍生物存在下，可獲得相應(yīng)的二胺產(chǎn)物8a-8c，收率為41-47%，e.r.為85:15-93:7。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
此外，作者對后續(xù)的脫保護(hù)進(jìn)行了研究（Scheme 9）?；衔?a在MeCN/H2O進(jìn)行脫保護(hù)，并在AcCl/Et3N條件下進(jìn)行乙酰化反應(yīng)，可以兩步91%的收率得到化合物9。同時(shí)，通過降低水解的溫度與時(shí)間，可選擇性的進(jìn)行單脫保護(hù)，再進(jìn)行乙?；磻?yīng)，如化合物10，兩步總收率為55%。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
最后，作者進(jìn)行了相關(guān)的質(zhì)譜研究（Figure 1）。研究結(jié)果表明，碘(III)氧化劑對原位生成iminoiodinane具有關(guān)鍵作用。在PhI(OPiv)2存在下，iminoiodinane在初始階段快速集聚形成，隨后隨著反應(yīng)時(shí)間的推移緩慢分解。相比之下，使用對硝基類似物會(huì)誘導(dǎo)相應(yīng)iminoiodinane的連續(xù)形成。重要的是，后者保持穩(wěn)定，最終產(chǎn)量更高，從而證實(shí)了上述的假設(shè)。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

總結(jié)

法國巴黎薩克雷大學(xué)Philippe Dauban與Tanguy Saget課題組報(bào)道了一種金屬鍵合氮賓對C(sp3)?H鍵的催化插入反應(yīng)，是一種從簡單烷烴直接合成二胺的高效方法。雙銠(II)配合物與氨基磺酸酯的組合能夠形成高選擇性氮賓，該中間體可斷裂兩個(gè)C?H鍵并展現(xiàn)優(yōu)異的區(qū)域選擇性。以簡單芳基烷烴為起始原料，該方法成功制備了多種類型的1,n-二胺化合物，分離收率最高達(dá)86%（C?H胺化每步收率93%）。質(zhì)譜實(shí)驗(yàn)證實(shí)，該策略成功的關(guān)鍵在于使用強(qiáng)效碘(III)氧化劑，其可促進(jìn)關(guān)鍵iminoiodinane配合物的原位生成。此外，通過手性雙銠(II)配合物實(shí)現(xiàn)了具有高價(jià)值的手性富集二胺的合成。最后，在所開發(fā)的一鍋法反應(yīng)中，通過兩種不同氨基磺酸酯分步進(jìn)行C?H胺化，成功合成了雙保護(hù)基的二胺產(chǎn)物。該產(chǎn)物可在選擇性脫除其中一個(gè)保護(hù)基后，實(shí)現(xiàn)兩個(gè)氮原子的差異化官能團(tuán)修飾。

文獻(xiàn)詳情：

Théo Bissonnier, Erwan Brunard, Michael Andresini, Salomé Poyer, Tanguy Saget,* Philippe Dauban*. Synthesis of 1,n?Diamines via Selective Catalytic C?H Diamination. J. Am. Chem. Soc.2025, DOI：10.1021/jacs.5c05969

來源: 化學(xué)加