我國是肝癌大國，全球近一半的肝癌病例和死亡發生在我國。盡管早期肝癌可通過手術切除治療，但約70%患者術后會復發，且晚期患者缺乏有效治療手段。近日，浙江大學醫學院附屬第二醫院研究團隊在肝癌中發現一種新型tRNA衍生小RNA（tsRNA）——5′-tiRNA-Gln，它能通過獨特的分子結構抑制腫瘤細胞生長，為肝癌治療提供了潛在新靶點。相關研究發表于《Frontiers of Medicine》。

藏在“碎片”里的抑制因子：tsRNA的意外發現

tRNA是細胞內負責搬運氨基酸的“分子快遞員”，而tsRNA是tRNA斷裂后產生的小片段RNA，曾被認為是“無功能碎片”。研究團隊通過高通量測序分析76對肝癌組織和癌旁組織，發現5′-tiRNA-Gln在肝癌組織中顯著下調，且其表達水平與腫瘤惡性程度密切相關：轉移患者的5′-tiRNA-Gln水平比非轉移患者低40%，腫瘤直徑≥5cm的患者該分子水平也顯著降低。

為驗證其功能，團隊在肝癌細胞中進行了“增益-缺失”實驗：提高5′-tiRNA-Gln水平后， Huh-7細胞的增殖能力下降約40%，遷移和侵襲能力降低50%以上；而降低其水平則促進SK-Hep-1細胞活性。動物實驗顯示，高表達5′-tiRNA-Gln的肝癌細胞在小鼠體內形成的腫瘤重量減少30%，證實它能在活體中抑制腫瘤生長。

“分子抓手”鎖住致癌蛋白：G-四鏈體結構是關鍵

通過質譜分析和蛋白質相互作用實驗，團隊發現5′-tiRNA-Gln的“抗癌武器”是特異性結合真核翻譯起始因子EIF4A1。EIF4A1是蛋白質合成的“啟動器”，能解開mRNA的復雜結構，幫助核糖體啟動翻譯。當5′-tiRNA-Gln與EIF4A1結合后，會抑制其活性，就像給蛋白質合成踩下“剎車”。

進一步研究揭示，這種結合依賴于5′-tiRNA-Gln形成的“G-四鏈體”結構——由多個鳥嘌呤堿基通過特殊氫鍵形成的四鏈結構，如同“分子抓手”牢牢抓住EIF4A1。實驗顯示，突變破壞該結構后，5′-tiRNA-Gln無法再結合EIF4A1，抑制腫瘤的能力也完全消失。

阻斷致癌信號鏈：從實驗室到臨床的潛力

蛋白質合成被抑制后，哪些關鍵分子受影響？團隊通過蛋白質組學分析發現，ARAF、MEK1/2和STAT3等促癌蛋白的表達顯著降低。這些蛋白是肝癌進展的“信號樞紐”，它們的減少會導致MAPK、STAT3等致癌信號通路活性下降。臨床樣本分析也印證了這一點：肝癌組織中5′-tiRNA-Gln水平與ARAF、MEK1/2、STAT3的表達呈顯著負相關。

研究團隊指出，5′-tiRNA-Gln在肝癌中的特異性下調使其有望成為診斷標志物，而模擬其結構的藥物可能通過抑制EIF4A1活性發揮抗癌作用。不過，目前研究仍處于細胞和動物實驗階段，未來需進一步驗證其在人體中的安全性和有效性。

來源: 醫學前沿FrontMed