我國是肝癌高發(fā)國家，約占全球一半的新發(fā)病例和死亡病例。盡管手術(shù)切除是早期肝癌的有效手段，但70%患者術(shù)后會復(fù)發(fā)，且晚期患者治療選擇有限。近期，浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院研究團隊發(fā)現(xiàn)一種新型tRNA衍生小RNA（tsRNA）——5′-tiRNA-Gln，它能像“分子剎車”一樣抑制肝癌細胞增殖和轉(zhuǎn)移，為肝癌治療提供了新方向。相關(guān)成果發(fā)表于《Frontiers of Medicine》。

小RNA的“隱藏技能”：從蛋白質(zhì)合成到腫瘤抑制

tRNA是細胞內(nèi)負責運輸氨基酸的“分子搬運工”，而tsRNA是tRNA斷裂后產(chǎn)生的小片段RNA。近年來研究發(fā)現(xiàn)，tsRNA并非簡單的“碎片”，而是參與多種疾病進程的功能分子。在這項研究中，團隊通過高通量測序分析了76對肝癌組織和癌旁組織，發(fā)現(xiàn)5′-tiRNA-Gln在肝癌組織中顯著下調(diào)，且其表達水平與腫瘤大小、轉(zhuǎn)移風險呈負相關(guān)——腫瘤越大、發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者，5′-tiRNA-Gln水平越低。

進一步實驗顯示，在肝癌細胞中人為提高5′-tiRNA-Gln水平后，細胞增殖能力下降約40%，遷移和侵襲能力降低50%以上；而降低其水平則會促進腫瘤生長。動物實驗也證實，高表達5′-tiRNA-Gln的肝癌細胞在小鼠體內(nèi)形成的腫瘤重量減少約30%。這些結(jié)果表明，5′-tiRNA-Gln可能是一種天然的“腫瘤抑制因子”。

鎖定“關(guān)鍵剎車器”：EIF4A1蛋白的“活性調(diào)控”

為揭開5′-tiRNA-Gln的作用機制，研究團隊通過質(zhì)譜分析發(fā)現(xiàn)，它能特異性結(jié)合一種名為EIF4A1的蛋白質(zhì)。EIF4A1是細胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成的“啟動器”，負責解開mRNA的復(fù)雜結(jié)構(gòu)，幫助核糖體啟動翻譯過程。而5′-tiRNA-Gln與EIF4A1結(jié)合后，會抑制其活性，就像給蛋白質(zhì)合成踩了“剎車”。

實驗顯示，5′-tiRNA-Gln通過一種特殊的“G-四鏈體”結(jié)構(gòu)與EIF4A1結(jié)合。這種結(jié)構(gòu)由多個鳥嘌呤堿基通過特殊氫鍵形成，如同一個“分子抓手”，能牢牢抓住EIF4A1，阻止它解開mRNA。當研究人員突變5′-tiRNA-Gln的G-四鏈體結(jié)構(gòu)后，其抑制腫瘤的能力完全消失，證實了該結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵作用。

阻斷“致癌信號鏈”：從實驗室到臨床的潛力

蛋白質(zhì)合成被抑制后，哪些關(guān)鍵分子受到影響？團隊通過蛋白質(zhì)組學分析發(fā)現(xiàn)，5′-tiRNA-Gln主要降低ARAF、MEK1/2和STAT3等蛋白的水平。這些蛋白是促進肝癌進展的“信號樞紐”，它們的減少會導致MAPK、STAT3等致癌信號通路活性下降，從而抑制腫瘤細胞生長和轉(zhuǎn)移。臨床樣本分析也顯示，肝癌組織中5′-tiRNA-Gln水平與ARAF、MEK1/2、STAT3的表達呈顯著負相關(guān)，印證了實驗室發(fā)現(xiàn)。

目前，tsRNA作為疾病標志物和治療靶點的潛力已受到廣泛關(guān)注。研究團隊指出，5′-tiRNA-Gln在肝癌組織中的特異性下調(diào)使其有望成為診斷標志物，而通過模擬其功能設(shè)計的小分子藥物，可能為肝癌治療提供新策略。不過，該研究目前仍處于基礎(chǔ)階段，未來需進一步驗證其在人體內(nèi)的安全性和有效性。

來源: 醫(yī)學前沿FrontMed