如果將生命發(fā)育過程的每分每秒拍成電影，那將是一部多么壯麗神奇的“生命史詩”。想象一下，如果這部電影是由納米級超高清“攝影機”拍攝并進(jìn)行3D放映，我們又將看到什么？

6月26日，杭州華大生命科學(xué)研究院聯(lián)合南方科技大學(xué)，在國際頂級學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》（Cell）發(fā)表突破性成果。研究團隊通過華大時空組學(xué)技術(shù)Stereo-seq及多種單細(xì)胞組學(xué)測序技術(shù)，開創(chuàng)性地創(chuàng)建了一個解碼動物發(fā)育過程的多模態(tài)數(shù)據(jù)集，生成了果蠅全發(fā)育周期的3D單細(xì)胞時空多組學(xué)圖譜。

也就是說，人類擁有了一部以果蠅整個發(fā)育過程為主題的，分辨率極高的3D電影，能夠清楚地看到果蠅身上每個細(xì)胞在何時何地開啟了哪些基因，這項研究為發(fā)育生物學(xué)研究提供了前所未有的分子層面參考，并為發(fā)育缺陷及相關(guān)疾病機制研究奠定了重要基礎(chǔ)。

3D多組學(xué)圖譜解碼果蠅發(fā)育

看看果蠅的發(fā)育全景分子時鐘

動物發(fā)育是基因與細(xì)胞在時空維度上精密協(xié)作的復(fù)雜過程。以果蠅為例，其發(fā)育的過程，大體需要經(jīng)過卵、幼蟲、蛹和成蟲??4個階段。如果說這個成長過程，是一場精密編排的“生命舞臺劇”，那么每個細(xì)胞何時何地“登場”、如何變成特定的細(xì)胞類型，便都是由基因“劇本”調(diào)控的。但一直以來，科學(xué)家很難完全讀懂發(fā)育時空動態(tài)背后的調(diào)控機制。

研究團隊基于華大自主研發(fā)的時空組學(xué)技術(shù)Stereo-seq，搭配單細(xì)胞組學(xué)技術(shù)scRNA-seq和scATAC-seq，對果蠅胚胎每0.5-2小時、幼蟲及蛹期的各個關(guān)鍵階段進(jìn)行采樣，生成超過380萬個空間分辨的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組，并利用Spateo算法重建出高精度3D模型，精準(zhǔn)解析組織形態(tài)與基因表達(dá)的空間動態(tài)。

在這場果蠅發(fā)育的“生命舞臺劇”中，細(xì)胞如何決定自己變成神經(jīng)細(xì)胞還是肌肉細(xì)胞？研究團隊通過整合數(shù)據(jù)，構(gòu)建了果蠅胚胎發(fā)育的“分化軌跡地圖”，解析了細(xì)胞命運決定的關(guān)鍵分子機制。

通過追蹤“演員”的走位，研究發(fā)現(xiàn)不同胚層的細(xì)胞會沿著特定路徑分化，而轉(zhuǎn)錄因子就像“導(dǎo)演”，通過激活或抑制基因，指揮細(xì)胞扮演特定角色。比如，研究發(fā)現(xiàn)多個此前未被鑒定的轉(zhuǎn)錄因子，在神經(jīng)、腸道及內(nèi)分泌系統(tǒng)中可能起關(guān)鍵作用。這就像在劇本里發(fā)現(xiàn)了隱藏的重要情節(jié)，拓展了我們對發(fā)育調(diào)控的認(rèn)知。

為什么以果蠅作為本次研究的主角？文章共同第一作者、杭州華大生命科學(xué)研究院王明月博士介紹：“果蠅是生物學(xué)研究中最重要的模式生物之一，其在遺傳學(xué)、發(fā)育生物學(xué)、神經(jīng)生物學(xué)以及分子生物學(xué)等領(lǐng)域中都有著不可替代的位置。此外，果蠅與人類共享約70%的疾病相關(guān)基因，理解其發(fā)育過程及基因調(diào)控機制，能夠幫助我們更好地探究生命發(fā)育等重要科學(xué)問題，并為人類發(fā)育疾病領(lǐng)域相關(guān)研究提供參考。”

揭示器官形成的“空間密碼”

在這份3D多組學(xué)圖譜的基礎(chǔ)上，研究團隊通過整合分析，首次在單細(xì)胞水平揭示了果蠅組織分化起源的空間模式。

團隊研究發(fā)現(xiàn)，與哺乳動物肝臟同源器官的果蠅脂肪體，分化呈分散式模式，其細(xì)胞類型在空間上混合分布，未形成集中的干細(xì)胞簇，這與早期胚胎發(fā)育中分散的前體細(xì)胞分布一致。

與哺乳動物食管與胃/大腸同源的果蠅前/后腸，分化呈中心化特征，細(xì)胞類型按發(fā)育階段聚集在特定的空間區(qū)域。這一發(fā)現(xiàn)將為理解胚胎腸道如何成形提供了新證據(jù)。

此外，針對果蠅的中樞神經(jīng)系統(tǒng)動態(tài)，研究團隊利用3D多組學(xué)圖譜追蹤其形態(tài)變化與基因表達(dá)關(guān)聯(lián)，系統(tǒng)解析了組織分化模式與器官形態(tài)重塑機制，為發(fā)育生物學(xué)研究提供了創(chuàng)新方法與關(guān)鍵靶點。

為人類腸道等器官發(fā)育的過程提供參考

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中，研究團隊通過Stereo-seq技術(shù)揭示了果蠅中腸細(xì)胞類型的動態(tài)變化及其空間布局規(guī)律。值得注意的是，幼蟲期的中腸干細(xì)胞已“預(yù)習(xí)”了未來的分工，呈現(xiàn)出區(qū)域特異性基因表達(dá)差異，為成年后不同區(qū)域的細(xì)胞再生提供了發(fā)育基礎(chǔ)。

果蠅中腸的銅細(xì)胞就像體內(nèi)的“金屬管家”，是維持金屬離子平衡和胃酸分泌的關(guān)鍵細(xì)胞，其功能異常可能導(dǎo)致代謝紊亂。研究團隊通過多組學(xué)分析，首次發(fā)現(xiàn)在銅細(xì)胞發(fā)育中發(fā)揮核心調(diào)控作用的轉(zhuǎn)錄因子exex。

這一發(fā)現(xiàn)揭示了果蠅中腸金屬穩(wěn)態(tài)調(diào)控的新機制，為人類腸道等器官發(fā)育的過程提供參考。

“本次研究在此前果蠅圖譜成果的基礎(chǔ)上，實現(xiàn)了單細(xì)胞分辨率、補充了單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組等組學(xué)數(shù)據(jù)，由此構(gòu)建了首個果蠅全發(fā)育周期的3D多組學(xué)圖譜，為理解動物發(fā)育機制提供了分子層面的全新見解。文章共同通訊作者、華大生命科學(xué)研究院研究員劉龍奇表示，研究團隊通過多組學(xué)技術(shù)的交叉融合，以更簡單高效的方法系統(tǒng)地描述果蠅這一經(jīng)典模式生物的發(fā)育過程，將為包括人類在內(nèi)的其他生物的發(fā)育研究提供參考范式。

據(jù)了解，南方科技大學(xué)胡宇慧教授、胡琪楠教授（兼共同第一作者），華大生命科學(xué)研究院徐訊研究員、劉龍奇研究員為本文的共同通訊作者。杭州華大生命科學(xué)研究院王明月博士、涂楨鋮博士、南方科技大學(xué)孔令時博士為共同第一作者。

來源: 潮新聞

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