“One senescent cell can corrupt many nearby cells through its secretome, like a rotten apple spoiling the barrel”——這句話精準描述了衰老細胞對周邊組織的影響。衰老細胞（senescent cells，SNCs）雖然停止分裂但仍保持高代謝活性，它們釋放的“分泌組”（包含多種生物活性分子）會損害鄰近細胞，進而引發連鎖反應破壞組織功能，可能導致慢性炎癥和疾病發生。在健康的滑膜關節中，滑膜成纖維細胞分泌富含透明質酸、潤滑素及營養物質（如葡萄糖、氨基酸）的滑液滋養無血管的關節軟骨，確保其代謝需求。但是在骨關節炎（osteoarthritis，OA）中，衰老細胞在滑膜中累積，而衰老的滑膜成纖維細胞的分泌組發生了何種改變及其在OA發病中的作用仍未被闡明。

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2025年6月6日，良渚實驗室（實驗室科研樓3C區域）/浙江大學醫學院歐陽宏偉教授團隊在The Proceedings of the National Academy of Sciences發表了題為“Targeting of hyperlipid-producing senescent synovial fibroblasts to ameliorate cartilage degeneration”的研究論文，探討了衰老滑膜成纖維細胞、脂質旁分泌信號與骨關節炎進展的關系（圖1）。

圖1：OA中滑膜細胞脂代謝異常并分泌飽和脂肪酸誘導軟骨細胞旁分泌衰老

該研究首先通過單細胞轉錄組及人體類器官模型等手段，分析非OA患者及OA患者的滑膜細胞的異質性及功能。研究發現，一類滑膜細胞亞群（RCAN1+IL1α+衰老滑膜成纖維細胞）在OA患者的滑膜組織中占比與非OA患者相比增高約6倍，且主要定位于滑膜襯里層（lining layer）。 CellChat及GSVA分析顯示RCAN1+IL1α+細胞亞群的衰老評分及炎癥評分顯著高于其他亞群，而白介素1家族信號通路及衰老相關分泌表型顯著激活。同時OA來源的滑膜細胞形成的滑膜類器官能加速軟骨細胞衰老及細胞外基質退變，提示此亞群可能與OA中軟骨降解相關（圖2）。

圖2：RCAN1+IL1α+滑膜細胞亞群在OA滑膜襯里層累積并展現衰老及促炎癥表型

通過monocle擬時序分析比較各亞群在衰老路徑上的相對位置，研究發現RCAN1+IL1α+亞群處于衰老路徑的末端。沿衰老軌跡動態調控的基因可分為兩類：隨著偽時間下調的A類基因和上調的B類基因。A類基因中端粒穩態維持、脂肪酸氧化分解的相關術語顯著富集，而B類基因則高度富集p53介導的信號轉導、脂質合成和氧化應激細胞衰老相關通路。此外，WGCNA共表達網絡分析揭示了多個互作基因模塊，在RCAN1+IL1α+衰老細胞簇中特異性上調的基因模塊包含了RCAN1、SLC25A37和BTG2等基因，表明它們的表達具有協同關聯性（圖3）。

圖3：滑膜細胞衰老路徑伴隨脂代謝改變及氧化應激增加

為探索調控衰老滑膜成纖維細胞表型的靶點和機制，研究者通過RCAN1基因過表達、代謝組學和CLIP等多種實驗手段發現RCAN1通過穩定ATF4 mRNA促進滑膜成纖維細胞中脂肪酸合成相關基因（SREBF1, ACACA 和FASN）的表達，促進飽和脂肪酸（如棕櫚酸）的分泌，進而進而促進軟骨細胞衰老和基質降解（圖4），提示RCAN1可作為調控衰老滑膜細胞旁分泌表型的治療靶點。

圖4：RCAN1-ATF4信號參與調控脂肪酸代謝相關基因的表達

隨后研究者構建了在體內靶向滑膜細胞的siRNA遞送體系，并在小鼠OA模型中觀察到靶向遞送抗RCAN1的siRNA可有效延緩OA進展，表現為滑膜衰老細胞減少和軟骨細胞外基質增多。此外，人體來源的OA軟骨-滑膜類器官共培養實驗也顯示沉默滑膜成纖維細胞的RCAN1能抑制OA滑膜促進軟骨細胞衰老和基質降解的作用（圖5）。

圖5：靶向滑膜細胞遞送siRCAN1可以延緩軟骨細胞衰老及基質降解

本研究首次發現人體中存在一群RCAN1+IL1α+滑膜細胞，其在OA患者的滑膜襯里層累積，表現出經典的衰老細胞表型和異?；钴S的脂質代謝，并通過棕櫚酸等脂質代謝產物形成促進軟骨退化的微環境。更重要的是，團隊發現抑制RCAN1基因可以改變衰老滑膜成纖維細胞的脂質分泌模式，從而恢復關節穩態。這項研究為理解衰老細胞的異質性、動態變化及調控機制提供了新視角。

浙江大學醫學院專職研究員胡嘉潔為本文的第一作者，浙江省人民醫院主治醫生俞冬升為共同一作，良渚實驗室/浙江大學醫學院歐陽宏偉教授為本文的通訊作者。

來源: 良渚實驗室