“同樣是ALK陽性肺癌，用了靶向藥，有人腫瘤縮小一年不進展，有人卻幾個月就耐藥。”這種療效差異讓許多患者困惑：有沒有辦法提前預判靶向藥效果？近日，我國國家癌癥中心團隊在《Frontiers in Medicine》上發表的一項超4500例肺癌患者研究指出：通過基因檢測（NGS）得到的ALK變異頻率（VAF），可能無法準確預測靶向藥療效。這一發現，給臨床精準用藥敲響了“技術校準”的警鐘。

靶向治療的“預測迷局”：VAF是關鍵嗎？

ALK融合基因是肺癌中常見的“致癌開關”，約5%的非小細胞肺癌（NSCLC）患者攜帶這類變異。針對ALK的靶向藥（如克唑替尼）能顯著延長生存期，但療效差異大。此前有觀點認為，ALK變異的“VAF”（變異在腫瘤細胞中的占比）可能是關鍵——若VAF高，說明變異是“主克隆”（主導腫瘤生長的核心變異），靶向藥效果更好；反之，若VAF低（亞克隆），可能因腫瘤內部分細胞不攜帶變異，導致療效差。但這一假設是否成立？

4548例患者數據：VAF與療效“對不上”

為驗證這一假設，研究團隊分析了我國4548例NSCLC患者的基因檢測數據，其中326例（7.2%）檢測到ALK融合。他們做了兩件關鍵事：

第一步，多方法對比ALK檢測結果。同時用NGS（基因測序）、FISH（熒光原位雜交）和IHC（免疫組化）檢測ALK狀態，結果發現：約5.5%的病例在不同方法中結果不一致（比如NGS陽性但FISH陰性），說明單一檢測可能存在誤差。

第二步，追蹤VAF與靶向藥療效的關系。對85例接受一線克唑替尼治療的患者，團隊計算了“調整后的VAF”（adjVAF，排除腫瘤純度干擾），并觀察其與無進展生存期（PFS，患者腫瘤未進展的時間）的關聯。結果令人意外：無論以20%、30%還是50%作為閾值劃分“主克隆”和“亞克隆”，患者的PFS均無顯著差異。例如，adjVAF≥50%的患者中位PFS是13個月，adjVAF<50%的患者是10個月（無統計學意義）。

技術“拖后腿”：VAF可能“測不準”

為什么VAF沒起到預測作用？研究發現，問題可能出在檢測技術本身：

  • 不同測序平臺結果“打架”：用兩種不同的基因測序平臺檢測同一批樣本，ALK的VAF值出現顯著差異（P=0.02），說明測序方法的偏差可能影響結果。
  • 與其他檢測結果“不匹配”：對比同一患者的NGS VAF與FISH（檢測ALK基因斷裂比例）、IHC（檢測ALK蛋白表達比例）結果，發現三者幾乎無相關性（相關系數分別為0.228和0.190）。例如，某患者的VAF是20%，但FISH顯示60%的腫瘤細胞有ALK斷裂，IHC顯示100%的細胞表達ALK蛋白——數據“對不上”。

臨床新提示：別只看VAF，多方法聯合更可靠

研究指出，ALK變異的VAF可能受測序技術干擾（如探針設計、測序深度），而非真實反映腫瘤內的變異分布。因此，僅用VAF預測靶向藥療效并不可靠。

那該如何優化？研究團隊建議：

  • 多方法聯合確認ALK狀態：ALK陽性的確認需結合NGS、FISH和IHC，避免單一方法漏診或誤診；
  • 關注腫瘤“內部分化”：約2.3%的ALK陽性患者存在“異質性表達”（部分細胞ALK陽性、部分陰性），這類患者可能合并其他致癌基因（如EGFR、ROS1），需進一步檢測；
  • 綜合其他耐藥因素：此前研究發現，TP53突變等基因變異可能影響療效，需結合多基因分析。

未來方向：精準檢測仍需“升級”

盡管研究揭示了VAF的局限性，但團隊強調：ALK靶向治療仍是目前最有效的手段之一，關鍵是如何更精準地篩選獲益患者。未來，可能需要結合RNA測序（直接檢測融合基因的表達）、循環腫瘤DNA（ctDNA）動態監測等新技術，更準確地評估腫瘤內的變異分布。

從“依賴VAF”到“多維度驗證”，這項研究為肺癌精準治療提供了新的“校準依據”——或許未來，醫生能更精準地判斷：哪些患者用ALK靶向藥效果更好，哪些需要提前聯合其他治療。

來源: 醫學前沿FrontMed