“同樣是ALK陽性肺癌，用了靶向藥，有的患者能控制一年多，有的卻幾個月就耐藥。”這種療效差異困擾著許多患者和醫生。近日，我國國家癌癥中心團隊在《Frontiers in Medicine》上發表的研究指出：通過基因檢測（NGS）得到的ALK變異等位基因頻率（VAF），可能無法準確預測靶向藥療效。這一發現，為臨床精準用藥再添新思考。

靶向治療的“預測難題”：ALK變異頻率有用嗎？

ALK融合基因是非小細胞肺癌（NSCLC）中常見的“致癌驅動基因”，約5%的患者攜帶這類變異。針對ALK的靶向藥（如克唑替尼）能顯著延長患者生存期，但療效差異大——有的患者腫瘤明顯縮小，有的卻很快出現耐藥。

此前有研究提出，ALK變異的“VAF”（即變異在腫瘤細胞中的占比）可能是關鍵：若VAF高，說明變異是“主克隆”（主導腫瘤生長的核心變異），靶向藥效果可能更好；反之，若VAF低（亞克隆），可能因腫瘤內部分細胞不攜帶變異，導致療效差。但這一假設是否成立？

超4500例患者數據：VAF與療效無關聯

研究團隊分析了我國4548例NSCLC患者的基因檢測數據，其中7.2%（326例）檢測到ALK融合。為驗證VAF的預測價值，他們做了兩件事：

第一，對比不同檢測方法的一致性。同時用NGS（基因測序）、FISH（熒光原位雜交）和IHC（免疫組化）檢測ALK狀態，結果發現：約5.5%的病例在不同方法中結果不一致（比如NGS陽性但FISH陰性），說明單一檢測可能存在誤差。

第二，分析VAF與靶向藥療效的關系。對85例接受一線克唑替尼治療的患者，研究團隊計算了“調整后的VAF”（adjVAF，排除腫瘤純度干擾），并觀察其與無進展生存期（PFS，患者腫瘤未進展的時間）的關聯。結果令人意外：無論adjVAF是20%、30%還是50%作為閾值，患者的PFS均無顯著差異。例如，adjVAF≥50%的患者中位PFS是13個月，adjVAF<50%的患者是10個月（無統計學意義）。

技術局限：VAF可能“測不準”

為什么VAF沒起到預測作用？研究團隊發現，問題可能出在檢測技術本身。

  • 不同NGS平臺結果差異大：用兩種不同的基因測序平臺檢測同一批樣本，ALK的VAF值出現顯著差異（P=0.02），說明測序方法的偏差可能影響結果。
  • 與其他檢測方法不匹配：對比同一患者的NGS VAF與FISH（檢測ALK基因斷裂比例）、IHC（檢測ALK蛋白表達比例）結果，發現三者幾乎無相關性（相關系數分別為0.228和0.190）。例如，某患者的VAF是20%，但FISH顯示60%的腫瘤細胞有ALK斷裂，IHC顯示100%的細胞表達ALK蛋白——數據“對不上”。

臨床啟示：別只看VAF，多方法驗證更可靠

研究指出，ALK變異的VAF可能受測序技術干擾（如探針設計、測序深度），而非真實反映腫瘤內的變異分布。因此，僅用VAF預測靶向藥療效并不可靠。

那該怎么辦？研究團隊建議：

  • 多方法聯合檢測：ALK陽性的確認需結合NGS、FISH和IHC，避免單一方法漏診或誤診；
  • 關注其他耐藥因素：此前研究發現，TP53突變等基因變異可能影響療效，需綜合分析；
  • 警惕腫瘤異質性：約2.3%的ALK陽性患者存在“異質性表達”（部分細胞ALK陽性、部分陰性），這類患者可能合并其他致癌基因（如EGFR、ROS1），需進一步檢測。

未來方向：精準檢測仍需突破

盡管研究揭示了VAF的局限性，但團隊也強調：ALK靶向治療仍是目前最有效的手段之一，關鍵是如何更精準地篩選獲益患者。未來，可能需要結合RNA測序（直接檢測融合基因的表達）、循環腫瘤DNA（ctDNA）動態監測等新技術，更準確地評估腫瘤內的變異分布。

從“測VAF”到“多維度驗證”，這項研究為肺癌精準治療按下了“校準鍵”——或許未來，醫生能更精準地判斷：哪些患者用ALK靶向藥效果更好，哪些需要提前聯合其他治療。

來源: 醫學前沿FrontMed