動(dòng)脈粥樣硬化，這個(gè)聽(tīng)起來(lái)專業(yè)的醫(yī)學(xué)名詞，其實(shí)離我們并不遠(yuǎn)——它是心梗、腦梗等心腦血管疾病的“罪魁禍?zhǔn)住薄．?dāng)血管內(nèi)壁形成的斑塊逐漸變大、變脆弱，一旦破裂就可能引發(fā)致命血栓。但斑塊為何會(huì)“野蠻生長(zhǎng)”？近日，我國(guó)哈爾濱醫(yī)科大學(xué)團(tuán)隊(duì)在《Frontiers in Medicine》上發(fā)表的研究，揭開(kāi)了一個(gè)關(guān)鍵機(jī)制：一種名為lncR-GAS5的長(zhǎng)鏈非編碼RNA，通過(guò)抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的“自潔系統(tǒng)”（自噬），加速了斑塊的形成與惡化。

斑塊“變脆”的根源：內(nèi)皮細(xì)胞“自潔”失靈

血管內(nèi)皮細(xì)胞是血管內(nèi)壁的“防護(hù)網(wǎng)”，它們的健康直接影響斑塊的穩(wěn)定性。自噬是細(xì)胞的“清潔工”——通過(guò)包裹并降解受損的蛋白質(zhì)、細(xì)胞器，維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。研究早已發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮細(xì)胞自噬功能減弱時(shí)，有害物質(zhì)堆積，會(huì)加速斑塊形成；反之，增強(qiáng)自噬能讓斑塊更穩(wěn)定（膠原含量高，更難破裂）。

但問(wèn)題來(lái)了：是什么讓這些“清潔工”突然“罷工”？

實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證：lncR-GAS5是自噬的“剎車(chē)”

研究團(tuán)隊(duì)以高脂飲食誘導(dǎo)的動(dòng)脈粥樣硬化小鼠（ApoE-/-小鼠）為模型，發(fā)現(xiàn)過(guò)表達(dá)lncR-GAS5的小鼠，其主動(dòng)脈斑塊面積比正常小鼠大20%以上，膠原含量卻減少近30%（膠原是斑塊“韌性”的關(guān)鍵）；而敲低lncR-GAS5后，斑塊面積顯著縮小，膠原含量回升。進(jìn)一步觀察內(nèi)皮細(xì)胞，過(guò)表達(dá)lncR-GAS5的細(xì)胞中，自噬關(guān)鍵蛋白LC3II/LC3I（自噬活躍的“信號(hào)燈”）下降了40%，P62（未被清理的“垃圾蛋白”）升高了50%——這說(shuō)明自噬功能被明顯抑制了。

“就像家里的吸塵器突然壞了，垃圾越堆越多，血管內(nèi)壁的‘垃圾’堆積，斑塊自然越長(zhǎng)越大、越變?cè)酱唷！毖芯咳藛T解釋。

分子“連環(huán)計(jì)”：RNA→小RNA→剪接因子

為找到lncR-GAS5的作用機(jī)制，團(tuán)隊(duì)通過(guò)RNA測(cè)序和分子實(shí)驗(yàn)，鎖定了一條關(guān)鍵通路：lncR-GAS5→miR-193-5p→SRSF10。

  • 第一步：lncR-GAS5“壓制”了miR-193-5p。miR-193-5p是一種微小RNA（miRNA），原本能“瞄準(zhǔn)”并抑制SRSF10（一種剪接因子）的表達(dá)。
  • 第二步：SRSF10成了自噬的“阻礙者”。當(dāng)miR-193-5p被抑制，SRSF10失去“約束”，大量表達(dá)，導(dǎo)致自噬功能減弱。

實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證：給小鼠補(bǔ)充miR-193-5p（相當(dāng)于“松開(kāi)剎車(chē)”），或直接敲低SRSF10，內(nèi)皮細(xì)胞的自噬功能恢復(fù)，斑塊面積縮小約30%，膠原含量增加25%——這說(shuō)明這條通路是調(diào)控斑塊穩(wěn)定性的關(guān)鍵。

未來(lái)方向：讓“剎車(chē)”失靈，斑塊更穩(wěn)定

目前，動(dòng)脈粥樣硬化的治療主要依賴降血脂和抗血栓藥物，但針對(duì)斑塊穩(wěn)定性的精準(zhǔn)治療手段有限。這項(xiàng)研究提示，通過(guò)調(diào)控lncR-GAS5/miR-193-5p/SRSF10通路，可能成為新的治療突破口。例如，開(kāi)發(fā)藥物抑制lncR-GAS5的表達(dá)，或補(bǔ)充miR-193-5p，都可能“激活”內(nèi)皮細(xì)胞的自噬功能，讓斑塊更穩(wěn)定。

不過(guò)，研究也指出，目前實(shí)驗(yàn)主要在雄性小鼠中進(jìn)行，女性群體中的作用還需驗(yàn)證；此外，如何高效遞送miRNA（易降解、難靶向）等問(wèn)題，仍是未來(lái)研究的挑戰(zhàn)。

從“發(fā)現(xiàn)異常”到“理清通路”，這項(xiàng)研究為動(dòng)脈粥樣硬化的精準(zhǔn)干預(yù)提供了新線索——或許未來(lái)，我們能通過(guò)“修復(fù)”血管的“自潔系統(tǒng)”，讓斑塊不再“野蠻生長(zhǎng)”。

來(lái)源: 醫(yī)學(xué)前沿FrontMed