動脈粥樣硬化是心梗、腦梗的“幕后推手”，其核心是血管內壁形成斑塊——這些斑塊若變脆弱破裂，可能引發致命血栓。但斑塊如何“長”大、如何變脆弱？近日，哈爾濱醫科大學團隊在《Frontiers in Medicine》上發表的研究，揭示了一個關鍵“幫兇”：長鏈非編碼RNA（lncRNA）GAS5（簡稱lncR-GAS5）。它通過“踩剎車”抑制血管內皮細胞的“自我清理”（自噬），加速斑塊形成和惡化。

斑塊變脆弱的“元兇”：自噬功能下降

血管內皮細胞是血管內壁的“防護層”，其健康與否直接影響斑塊穩定性。自噬是細胞的“清道夫”——通過包裹并降解受損的蛋白質、細胞器，維持細胞穩態。研究發現，內皮細胞自噬功能減弱時，有害物質堆積，會加速斑塊形成；反之，增強自噬能讓斑塊更穩定（膠原增多、更難破裂）。

但問題來了：是什么讓內皮細胞的“清道夫”變“懶”了？

實驗發現：lncR-GAS5是自噬的“剎車”

研究團隊用高脂飲食誘導的動脈粥樣硬化小鼠（ApoE-/-小鼠）做實驗，發現過表達lncR-GAS5的小鼠，斑塊面積更大、膠原更少（更脆弱）；而敲低lncR-GAS5后，斑塊明顯縮小，膠原增多。進一步觀察內皮細胞，過表達lncR-GAS5的細胞中，自噬相關蛋白LC3II/LC3I（自噬活躍的標志）減少，P62（未被清理的“垃圾”蛋白）升高——這說明自噬功能被抑制了。

“就像家里的清潔工突然罷工，垃圾越堆越多，血管內壁的‘垃圾’堆積，斑塊就越長越大、越變越脆?！毖芯咳藛T解釋。

背后的“調控鏈”：RNA→miRNA→蛋白

為找到lncR-GAS5的作用機制，團隊通過RNA測序和分子實驗，鎖定了一條關鍵通路：lncR-GAS5→miR-193-5p→SRSF10。

  • 第一步：lncR-GAS5抑制miR-193-5p。miR-193-5p是一種微小RNA（miRNA），原本能“瞄準”并抑制SRSF10（一種剪接因子）的表達。
  • 第二步：SRSF10是自噬的“剎車”。當miR-193-5p被抑制，SRSF10失去“約束”，大量表達，導致自噬功能減弱。

實驗驗證：給小鼠過表達miR-193-5p（相當于“松開剎車”），或直接敲低SRSF10，內皮細胞自噬功能恢復，斑塊明顯縮小、膠原增多——這說明這條通路是關鍵。

未來可能的“靶點”：讓“剎車”失靈

目前，動脈粥樣硬化的治療主要依賴他汀類藥物（降血脂）和抗血小板藥物（防血栓），但針對斑塊穩定性的精準治療手段有限。這項研究提示，通過調控lncR-GAS5/miR-193-5p/SRSF10通路，可能成為新的治療方向。

例如，開發藥物抑制lncR-GAS5的表達，或直接補充miR-193-5p，都可能“激活”內皮細胞的自噬功能，讓斑塊更穩定、更難破裂。

不過，研究也指出，目前實驗主要在雄性小鼠中進行，女性群體中的作用還需進一步驗證；此外，如何高效、安全地調控這些分子（如miRNA易降解、難遞送），仍是未來研究的挑戰。

從“發現問題”到“找到通路”，這項研究為動脈粥樣硬化的精準治療打開了新窗口——或許未來，我們能通過“修復”血管的“自我清理系統”，讓斑塊不再“野蠻生長”。

來源: 醫學前沿FrontMed