導讀

近日，美國芝加哥大學（University of Chicago）董廣彬課題組報道了一種兩步法羰基-硫原子（CO-to-S）交換策略。作者通過合理設計得到了一種N'-烷基-肼酰胺（NAHA）試劑，先后通過不同機理兩次形成前芳香中間體，從而實現酮類底物的兩個α-C?C鍵的均裂。該過程由Ts-S-Ts試劑介導，通過分子間與分子內烷基自由基對中心硫原子的連續捕獲完成。該方法具有廣泛的底物適用性和優異的化學選擇性，為從簡單易得的酮類化合物構建含硫骨架提供了高效途徑。文章鏈接DOI：10.1126/science.adx2723。


（圖片來源：Science）

正文

在藥物研發中，將碳原子骨架替換為硫原子可獲得具有優化性能的生物活性類似物。目前，硫代類似物幾乎完全依賴從頭合成，而現有的碳硫互換方法效率低下且需使用化學計量的汞試劑。近日，美國芝加哥大學董廣彬課題組開發了一種基于合理設計的N'-烷基-肼酰胺（NAHA）試劑的直接羰基-硫原子置換策略，通過順序雙C?C鍵活化實現了碳硫原子交換。該策略底物適用性和化學選擇性良好，為從酮類構建含硫骨架提供了新的途徑（Fig. 1）。歡迎下載化學加APP到手機桌面，合成化學產業資源聚合服務平臺。

（圖片來源：Science）
自2021年以來，董廣彬課題組開發了一類以芳香化為驅動力、可斷裂烷基酮C?C鍵的羰基活化試劑—N'-烷基-肼酰胺（NAHAs）（Fig.2A）。第一代NAHA試劑含N-甲基結構，能與酮類高效縮合形成前芳香中間體（PAI）。隨后通過氫原子轉移（HAT）或單電子轉移（SET）觸發芳香化驅動的C–C鍵斷裂，產生烷基自由基。該自由基可被不同捕獲劑捕獲形成C?H、C?D、C?C或C?雜原子鍵，或被氧化為烯烴，從而實現直鏈酮的多種脫酰基轉化。然而對于環狀酮類，盡管C?C鍵斷裂仍可發生，但生成的芳香副產物1,2,4-三唑片段會共價連接在開環產物上，導致反應終止。因此，實現CO-to-S轉化的關鍵挑戰在于如何活化第二個C?C鍵（即連接烷基與1,2,4-三唑的化學鍵）以實現進一步官能團化。
受自由基介導的芳基轉移反應最新進展的啟發，作者假設可通過一類含芳基鹵代的新型NAHA試劑實現烷基-三唑鍵的斷裂。作者推測，在鹵素原子轉移（XAT）過程完成后（即通過硅或錫自由基物種奪取鹵素原子后），生成的具有高活性的芳基自由基會通過分子內進攻三唑環，重新生成PAI自由基，進而促進烷基-三唑鍵的斷裂，形成更穩定的烷基自由基。該自由基可進一步發生轉化，并釋放出基于三唑的三環副產物。隨后，該烷基自由基可被首次活化過程中引入的官能團分子內捕獲，實現原子交換，而脫除的羰基碳則保留在基于三唑的三環副產物中。為驗證這一假設，作者選用連接有芳基溴基團的1,2,4-三唑化合物（1-ai）作為模板底物，研究第二次C-C鍵活化過程（Fig. 2B）。令人欣喜的是，在以偶氮二異丁腈（AIBN）為自由基引發劑、以(TMS)3SiH為XAT試劑及氫原子供體的情況下，烷基-三唑鍵確實可被斷裂。鑒于芳基自由基與(TMS)3SiH之間的氫原子轉移（HAT）速率常數高達108 M?1 s?1，該反應中觀察到顯著的Thorpe-Ingold效應。盡管簡單的偕二甲基連接基團不足以抑制競爭性的HAT路徑，但含有“三甲基鎖”連接基團的類似物被發現能高效地以高選擇性促進目標分子內環化反應。

（圖片來源：Science）
基于對C-C鍵活化機制的理解和NAHA試劑的設計原理，作者開發了CO-to-S轉化反應（Fig. 3）。當以膽固醇衍生的酮1q為模板底物，作者發現帶有三甲基鎖結構的懸掛式芳基碘NAHA試劑效果最佳。在活化4?分子篩存在下，1q與NAHA試劑于三氟甲苯/乙酸（1:1）混合溶劑中40oC反應可以接近定量的產率縮合。其關鍵突破在于高效硫原子轉移（SAT）試劑的設計：該試劑需含兩個硫基自由基離去基團，使中心硫原子能分步參與（1）第一次C-C鍵斷裂后的分子間烷基自由基淬滅；（2）第二次C-C鍵斷裂后的分子內環化。作者最終確定Ts-S-Ts為理想SAT試劑，因為Ts自由基不僅是SH2反應的優異離去基，還是已知的PAI斷裂引發劑。實驗證實，將粗產物1q-PAI與3.0當量Ts-S-Ts、1.0當量雙(三甲基硅基)乙酰胺（BSA，除水劑）及2.0當量Cs2CO3在1 mL三氟甲苯中50oC反應12小時，可以以65%收率（兩種異構體1:1）獲得開環磺酰硫產物2q（entry 1）。
隨后，當作者將2q與1.2當量的(TMS)3SiH、10mol%的AIBN以及1.0當量的4?分子篩在PhCF3中100oC反應24小時，可以以93%的產率得到產物3q（entry 9）。(TMS)3SiH的作用包括：i)該試劑生成的硅自由基可以從2q中奪取碘原子，形成相應的芳基自由基；ii)它能夠淬滅Ts自由基，生成TsH并再生硅自由基，從而促進自由基鏈式反應的持續進行。

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在確立最優反應條件后，作者考察了兩步法CO-to-S置換反應的底物適用范圍（Fig. 4）。該轉化不僅限于六元環硫醚的合成，四至八元環狀硫醚（3a-3e）乃至直鏈結構（3f）均能以良好至優異收率獲得（55-82%）。即使具有抗開環潛力的4,4-二取代底物（3g）也能順利反應。此外，多種官能團如酯基（3h）、炔基（3i）、游離叔醇與氯代芳烴（3j）、溴代芳烴（3k）、酰胺（3l, 3m）、醚（3n）、吡啶（3o）和吡唑（3p）均展現出良好兼容性，產率為40-78%。
基于優異的化學選擇性，作者進一步探索了復雜生物活性分子的后期官能團化應用。除模板底物膽固醇衍生物（3q）外，天然產物衍生物如菝葜皂苷元（3r）、表雄酮（3s）、孕酮（3t）、倍他米松（3u）、米非司酮（3v）、膽酸（3w）和石膽酸（3x）均成功實現CO-to-S轉化，產率為45-59%。當放大反應為1mmol規模時，3q的收率略有下降（46%）。該方法不僅兼容甾體復雜骨架，還能耐受縮酮（3r）、未保護的一/二/三級醇（3u）、胺基（3v）及烯烴（3v）等敏感基團。由于NAHA試劑與酮的縮合反應對位阻敏感，當底物含多個羰基時（1s,1t,1u,1w），反應優先發生在位阻較小的酮位點。針對大位阻酮類底物，硅基化NAHA試劑的開發正在進行。
值得強調的是，硫醚可通過可控氧化便捷轉化為亞砜（3qa）或砜（3qb），這使得該方法也能用于制備亞砜/砜類藥用類似物。最后，作者利用該策略成功實現了從羰基前體直接合成蘇特唑利（3y）和5-脂氧合酶抑制劑（3z），避免了從頭合成。特別值得注意的是，合成蘇特唑利過程中酰胺N-H鍵也能兼容該反應。

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總結

董廣彬課題組開發了一種兩步法碳-硫原子交換（CO-to-S）策略，可實現酮類化合物向對應硫醚的高效轉化。通過合理設計的雙功能N'-烷基-肼酰胺（NAHA）試劑，實現了兩階段C?C鍵活化，從而完成碳骨架末端的順序官能團化。該策略具有廣泛的底物適用性、溫和的氧化還原中性條件，以及高效和化學選擇性自由基介導，特別適用于結構復雜生物活性分子的后期修飾。這類NAHA試劑獨特的活化模式，有望成為未來sp3-碳富集有機分子骨架多樣化修飾的通用策略。
文獻詳情：

Carbonyl-to-sulfur swap enabled by sequential double carbon-carbon bond activation.
Zining Zhang and Guangbin Dong*.
Science,2025

DOI：10.1126/science.adx2723

來源: 化學加