癌癥早篩是降低發(fā)病率和死亡率的關(guān)鍵，而基于ctDNA甲基化的泛癌早篩技術(shù)正成為國際研究熱點。通過人工智能解析表觀遺傳特征，可實現(xiàn)多癌種極早期預(yù)警與組織溯源，推動精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的臨床轉(zhuǎn)化。

對于這次的分享主題“人工智能甲基化泛癌極早篩”，可能大家對人工智能比較熟悉，對甲基化或泛癌不太了解，所以我著重從基礎(chǔ)概念、技術(shù)原理、臨床價值等方面展開講解，并結(jié)合個人經(jīng)歷與研究成果，闡述甲基化檢測在癌癥早篩中的核心優(yōu)勢。

我曾在美國德克薩斯州 （A&M）大學(xué)物理系讀博士，后于該校醫(yī)學(xué)院表觀遺傳與疾病預(yù)防中心擔(dān)任終身助理教授及測序部主任，目前任職于浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院。我的研究始終圍繞 “如何通過早期癌癥檢測降低癌癥死亡率” 這一目標(biāo)展開，核心方向是甲基化技術(shù)在腫瘤早篩中的應(yīng)用。

甲基化的生物學(xué)本質(zhì)
01 甲基化的定義與特性甲基化是一種表觀遺傳修飾，指在 DNA 的胞嘧啶（C）堿基上添加甲基基團（-CH?），形成甲基化胞嘧啶（5mC）。與終身不變的基因組 DNA 不同，甲基化組（表觀基因組）具有動態(tài)可逆性，約 1%-12% 的基因組位點可發(fā)生甲基化修飾，這些位點的變化受環(huán)境、飲食、年齡等因素影響，直接調(diào)控基因表達。

02 甲基化的生物學(xué)意義

例如，葉酸等營養(yǎng)物質(zhì)可通過提供甲基基團，影響基因甲基化狀態(tài)：實驗顯示，孕期補充葉酸的母鼠，其后代體型與毛色更健康，對照組則更肥胖、易得癌癥；蜂王漿通過調(diào)控甲基化，使幼蟲發(fā)育為具有繁殖能力的蜂王而非工蜂。這些案例表明，甲基化是連接環(huán)境因素與基因表達的關(guān)鍵橋梁。

甲基化檢測技術(shù)的革命性突破

01 二代測序技術(shù)的賦能

約 15 年前，二代測序技術(shù)（NGS）的出現(xiàn)推動醫(yī)學(xué)從經(jīng)驗醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)向數(shù)據(jù)醫(yī)學(xué)。通過全基因組甲基化測序（WGBS），可精確檢測 2800 萬個甲基化位點，判斷基因是處于激活（未甲基化）還是沉默（甲基化）狀態(tài)。例如，抑癌基因的異常甲基化會導(dǎo)致其沉默，失去抑制細胞癌變的功能；原癌基因的去甲基化則會激活其致癌潛力。

02 與傳統(tǒng)檢測技術(shù)的對比

影像學(xué)（CT、超聲等）：依賴醫(yī)生主觀判斷，僅能發(fā)現(xiàn)形態(tài)學(xué)改變（如肺結(jié)節(jié)），無法早期識別分子層面的癌變。

腫瘤標(biāo)志物（CEA、CA125 等）：靈敏度低（如 95% 特異度下，肺癌標(biāo)志物靈敏度不足 20%），且缺乏器官特異性。

組織活檢：有創(chuàng)且存在取樣風(fēng)險（如穿刺失敗、出血感染），難以作為大規(guī)模篩查手段。

甲基化檢測則通過血液中的循環(huán)腫瘤 DNA（ctDNA），在腫瘤細胞成團前（甚至癌前病變階段）即可檢測到異常甲基化信號，具有無創(chuàng)、高靈敏度（早期肺癌檢測靈敏度可達 80% 以上）、器官定位精準(zhǔn)（通過甲基化模式判斷病變器官）的優(yōu)勢。

甲基化檢測的技術(shù)優(yōu)勢

我國癌癥發(fā)病率逐年上升，2020 年肺癌發(fā)病人數(shù)突破 100 萬，肝癌發(fā)病率為世界平均 3 倍、美國 7 倍。更嚴(yán)峻的是，80% 以上患者確診時已為中晚期，五年生存率不足 20%；而早期癌癥（原位癌階段）通過微創(chuàng)手術(shù)治療，五年生存率可達 90% 以上。傳統(tǒng)篩查手段（如 CT、超聲）的局限性，導(dǎo)致大量早期病變漏診。

超早期發(fā)現(xiàn)：比影像學(xué)早 3-5 年檢測到癌變信號，例如肺結(jié)節(jié)患者中，4% 的實性結(jié)節(jié)為惡性，甲基化檢測可精準(zhǔn)區(qū)分良惡性。

泛癌種篩查：通過一管血即可檢測 20 余種腫瘤，如 Grail 公司的甲基化測序產(chǎn)品對早期腫瘤（I-III 期）的檢測靈敏度已提升至 50% 以上，特異性達 99%。

性價比優(yōu)勢：相比傳統(tǒng)多項目篩查（費用近萬元、耗時數(shù)天），甲基化檢測預(yù)計未來可實現(xiàn)千元級、無創(chuàng)化的泛癌種篩查，顯著提升人群篩查依從性。

行業(yè)進展與臨床案例

國際前沿與國內(nèi)實踐

美國 Grail 公司（2016 年成立）是甲基化早篩領(lǐng)域的標(biāo)桿，其產(chǎn)品通過分析 ctDNA 甲基化模式，已實現(xiàn) 20 種腫瘤的早期檢測，2023 年商業(yè)化后推動美國癌癥死亡率持續(xù)下降。國內(nèi)昆遠基因、燃石醫(yī)學(xué)等企業(yè)也在加速研發(fā)，部分肺癌甲基化檢測項目已進入醫(yī)保試點（如北京地區(qū)）。

逆轉(zhuǎn)案例與健康管理

臨床數(shù)據(jù)顯示，通過甲基化檢測發(fā)現(xiàn)的早期腫瘤高危人群（如評分＞60 分），經(jīng)生活方式干預(yù)（飲食調(diào)整、規(guī)律運動、情緒管理）或免疫治療后，甲基化異常位點可部分逆轉(zhuǎn)。例如，某患者通過一年中醫(yī)調(diào)理與戒煙，甲基化評分從 66 分降至正常區(qū)間，相關(guān)異常指標(biāo)顯著改善。

總結(jié)與展望

甲基化檢測作為癌癥早篩的 “分子雷達”，正引領(lǐng)醫(yī)學(xué)進入 “精準(zhǔn)預(yù)防” 時代。隨著技術(shù)成本下降與數(shù)據(jù)庫完善，未來十年有望實現(xiàn) “一管血檢測 20 種腫瘤” 的普惠化篩查，結(jié)合人工智能數(shù)據(jù)分析，將大幅提升早期癌癥檢出率，最終實現(xiàn) “消滅因癌死亡” 的終極目標(biāo)。建議高風(fēng)險人群（有家族史、長期吸煙、慢性感染等）優(yōu)先納入甲基化篩查，通過早期干預(yù)阻斷癌癥發(fā)展鏈條。

（本文作者：孫德強，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授、博士生導(dǎo)師，浙江省心血管病診治重點實驗室副主任、心血管內(nèi)科生物信息中心主任，中國藥理學(xué)會表觀遺傳藥理學(xué)專業(yè)委員會委員）

本文根據(jù)浙江省科普聯(lián)合會周四夜學(xué)內(nèi)容整理

來源: 科小二