3D打印技術(shù)已經(jīng)悄然走進(jìn)了我們生活的各個(gè)角落——從房屋建筑到精密的納米制造，它正改變著傳統(tǒng)生產(chǎn)方式。今天，我們要聊聊一項(xiàng)前沿應(yīng)用：利用納米級(jí)3D打印技術(shù)，打造能夠精確控制疫苗釋放的黑科技系統(tǒng)。

從宏觀到微觀：3D打印技術(shù)的多維應(yīng)用

大家都知道，3D打印技術(shù)可以打印出各種各樣的物品：在大尺度上，可以用來打印房屋；在微尺度上，它甚至可以打印納米和微米級(jí)別的部件。尤其在生物醫(yī)藥領(lǐng)域，微米級(jí)的打印技術(shù)正被用于制造精準(zhǔn)的疫苗遞送系統(tǒng)。

圖1. 3D打印房屋（Printerra公司）

傳統(tǒng)疫苗注射的挑戰(zhàn)

目前，大多數(shù)疫苗是通過直接肌肉注射來實(shí)現(xiàn)免疫應(yīng)答。這種方式雖然簡(jiǎn)單，但也存在不少問題和不足：

1.多次免疫的需求：有些疫苗需要多次注射才能建立起足夠的免疫保護(hù)。

2.免疫應(yīng)答難以控制：注射后，體內(nèi)的抗原釋放情況無法精確調(diào)控，導(dǎo)致產(chǎn)生的免疫應(yīng)答類型不易把握。例如，如何平衡TH1和TH2型免疫反應(yīng)，直接影響疫苗的保護(hù)效果。

正是因?yàn)檫@些問題，科學(xué)家們一直在尋找一種能夠精確控制疫苗釋放速率和持續(xù)時(shí)間的新方法，而納米級(jí)的3D打印技術(shù)正為我們提供了全新的解決方案。

納米3D打印技術(shù)：打開精準(zhǔn)遞送的新大門

隨著二維雙光子聚合（2PP）3D打印技術(shù)的不斷發(fā)展，我們已經(jīng)能夠?qū)崿F(xiàn)納米和微米尺度的高精度打印。例如，德國(guó)Nanoscrib公司的多款打印機(jī)已具備極高的分辨率，能夠制造出微小而復(fù)雜的結(jié)構(gòu)。

然而，要將這種技術(shù)應(yīng)用到疫苗遞送上，還存在一大難題：傳統(tǒng)樹脂往往缺乏生物相容性、快速聚合和可調(diào)控的降解動(dòng)力學(xué)。這些特性正是精確控制疫苗釋放所必須的。

圖2. 納米3D打印機(jī)（Nanoscrib公司）

SCRIBE樹脂：帝國(guó)學(xué)院Molly團(tuán)隊(duì)的創(chuàng)新之作

為了解決這一瓶頸，近期倫敦帝國(guó)學(xué)院Molly團(tuán)隊(duì)開發(fā)出一種全新的、可生物降解的2PP打印墨水——SCRIBE樹脂。該研究以“Nanoscale Biodegradable Printing for Designed Tuneability of Vaccine Delivery Kinetics” 為標(biāo)題發(fā)表于Advanced Materials期刊上。這款優(yōu)化后的樹脂具有多項(xiàng)突破性優(yōu)勢(shì)：

1.亞微米分辨率打印：SCRIBE樹脂支持極高的打印精度，使得復(fù)雜的微結(jié)構(gòu)（如空心微粒）得以制造。

2.快速打印速度：相比傳統(tǒng)2PP方法，SCRIBE樹脂能夠?qū)崿F(xiàn)更高效的打印，大大提高了生產(chǎn)效率。

3.可調(diào)控的溶脹與降解特性：通過改變共聚單體的組成，不僅不會(huì)影響打印分辨率，還能精確調(diào)整材料的溶脹和降解行為。

4.高丙烯酸酯轉(zhuǎn)化率和良好生物相容性：其降解產(chǎn)物對(duì)人體細(xì)胞友好，具有很好的生物安全性。

利用SCRIBE樹脂，研究人員成功設(shè)計(jì)并制造出結(jié)構(gòu)獨(dú)特的空心微粒，這些微粒能夠高效負(fù)載抗原蛋白，并實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期封裝，成為疫苗遞送系統(tǒng)的重要核心部件。

圖3. SCRIBE樹脂中空微粒的設(shè)計(jì)與微細(xì)加工（參考文獻(xiàn)6）

體內(nèi)實(shí)驗(yàn)：釋放速率與免疫應(yīng)答的精密調(diào)控

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，SCRIBE顆粒的厚度和化學(xué)組成直接影響了疫苗釋放的動(dòng)力學(xué)，持續(xù)釋放時(shí)間可以從數(shù)周延長(zhǎng)到數(shù)月。小鼠模型體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示釋放速率影響免疫反應(yīng)類型，慢釋放的配方更傾向于誘導(dǎo)TH2相關(guān)反應(yīng)，而快釋放的配方則偏向TH1相關(guān)反應(yīng)。此外，對(duì)比傳統(tǒng)的初免-加強(qiáng)免疫方案，1μm大小的NVP顆粒只需單次注射，就能誘導(dǎo)出與雙次注射可溶性疫苗相似的抗體滴度，而且免疫反應(yīng)啟動(dòng)更快。更重要的是，SCRIBE顆粒在體內(nèi)能完全降解或展現(xiàn)出極高的生物相容性。

通過直接激光寫入技術(shù)，SCRIBE樹脂不僅實(shí)現(xiàn)了對(duì)疫苗遞送微粒的精準(zhǔn)制造，還成功確定了持續(xù)釋放與最大抗體滴度和亞型轉(zhuǎn)換之間的相關(guān)性，為未來的單注射疫苗開發(fā)提供了可能性。

圖4. SCRIBE 技術(shù)的單劑疫苗接種效果（參考文獻(xiàn)6）

展望未來：智能疫苗遞送的新方向

SCRIBE技術(shù)的成功為疫苗遞送系統(tǒng)帶來了革命性的改變。通過納米級(jí)3D打印技術(shù)和SCRIBE樹脂，科學(xué)家們正邁出一步，實(shí)現(xiàn)疫苗遞送系統(tǒng)的精密控制。這不僅有望簡(jiǎn)化免疫程序，降低疫苗接種的次數(shù)，還可能帶來更理想的免疫效果，為全球公共衛(wèi)生事業(yè)開辟全新的發(fā)展道路。

參考文獻(xiàn)：

1.Kronenfeld, J. M., L. Rother, M. A. Saccone, M. T. Dulay and J. M. DeSimone (2024). "Roll-to-roll, high-resolution 3D printing of shape-specific particles." Nature 627(8003): 306-312.

2.Tran, K. T. M., T. D. Gavitt, N. J. Farrell, E. J. Curry, A. B. Mara, A. Patel, L. Brown, S. Kilpatrick, R. Piotrowska, N. Mishra, S. M. Szczepanek and T. D. Nguyen (2021). "Transdermal microneedles for the programmable burst release of multiple vaccine payloads." Nat Biomed Eng 5(9): 998-1007.

3.Sangesland, M., A. Torrents de la Pena, S. Boyoglu-Barnum, L. Ronsard, F. A. N. Mohamed, T. B. Moreno, R. M. Barnes, D. Rohrer, N. Lonberg, M. Ghebremichael, M. Kanekiyo, A. Ward and D. Lingwood (2022). "Allelic polymorphism controls autoreactivity and vaccine elicitation of human broadly neutralizing antibodies against influenza virus." Immunity 55(9): 1693-1709 e1698.

4.Lavelle, E. C. and C. P. McEntee (2024). "Vaccine adjuvants: Tailoring innate recognition to send the right message." Immunity 57(4): 772-789.

5.Ma, Y. F., K. Chen, B. Xie, J. Zhu, X. He, C. Chen, Y. R. Yang and Y. Liu (2024). "Enhanced Antibody Response to the Conformational Non-RBD Region via DNA Prime-Protein Boost Elicits Broad Cross-Neutralization Against SARS-CoV-2 Variants." Emerg Microbes Infect: 2447615.6.Peeler, D. J., R. Sun, C. Kutahya, P. Peschke, K. Zhou, G. Brachi, J. Yeow, O. Rifaie-Graham, J. P. Wojciechowski, T. F. F. Fernandez Debets, V. LaLone, X. Song, K. Polra, P. F. McKay, J. S. Tregoning, R. J. Shattock and M. M. Stevens (2025). "Nanoscale Biodegradable Printing for Designed Tuneability of Vaccine Delivery Kinetics." Adv Mater: e2417290.

來源: 馬云飛（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究所）