2023年，一項發表于《Engineering》的里程碑研究系統總結了12年來人類蛋白質N-糖基化的全基因組關聯研究（GWAS）成果。科學家通過分析數萬份樣本，首次繪制出34個關鍵遺傳位點圖譜，揭示糖鏈修飾如何成為疾病的“隱形開關”。這項研究不僅解開了免疫球蛋白G（IgG）和轉鐵蛋白（TF）等關鍵蛋白的糖基化調控網絡，更為癌癥、自身免疫疾病提供了全新的生物標志物和靶向治療思路。

糖鏈：細胞的“分子身份證”
蛋白質表面的糖鏈如同細胞的身份標簽，決定其如何與外界互動。N-糖基化——糖鏈通過天冬酰胺連接至蛋白質的過程——調控著抗體的炎癥活性、鐵代謝蛋白的功能，甚至癌細胞的轉移能力。此前，科學家已知超過50%的血漿蛋白攜帶糖鏈，但調控這些糖鏈的遺傳機制始終成謎。

莫斯科國立大學的研究團隊整合了120項GWAS數據，發現糖基化的變異不僅由糖基轉移酶（如FUT8、FUT6）直接驅動，更受免疫細胞分化核心基因（如IKZF1、RUNX3）的遠程調控。例如，B細胞成熟關鍵轉錄因子IKZF3的突變會降低IgG糖鏈的核心巖藻糖修飾，使抗體從“滅火器”變為“助燃劑”，加劇類風濕性關節炎等自身免疫疾病。

基因剪刀下的“糖衣陰謀”
研究中最具突破性的發現之一是FUT6基因的雙面性。該基因編碼的巖藻糖轉移酶負責糖鏈末端修飾，其功能缺失突變（E247K）在東亞人群中頻率高達4%。攜帶此突變者，嗜堿性粒細胞表面缺乏sLeX糖鏈，無法與血管內皮選擇素結合，導致過敏反應閾值顯著升高。然而，同一基因區域的非編碼變異卻與IgG糖鏈的巖藻糖水平關聯，暗示同一基因在不同組織中存在“分工調控”。

另一關鍵基因HNF1A的突變則像“糖鏈總控開關”。它通過抑制核心巖藻糖化（FUT8）并激活分支巖藻糖化（FUT6），改變血漿蛋白糖鏈模式。這種特異性糖譜已成為青少年起病的成人型糖尿病（MODY-3）的黃金診斷標志，準確率超90%，成功將誤診率從30%降至5%。

從關聯到因果：孟德爾隨機化鎖定治療靶點
研究團隊利用孟德爾隨機化（MR）方法，證實IgG糖鏈的特定修飾與疾病存在因果關系。例如，IgG雙分型GlcNAc（由MGAT3調控）水平升高，可系統性增加紅斑狼瘡風險；而高甘露糖型糖鏈（Man5）則直接推動2型糖尿病進程。更引人注目的是，血漿中α1-酸性糖蛋白的四分支唾液酸化糖鏈，被證明能降低前列腺癌風險，這為開發糖鏈模擬藥物提供了全新靶點。

未來醫療：多組學破解“糖密碼”
盡管已發現34個關鍵位點，人類糖基化調控網絡仍有80%的“暗物質”待探索。論文提出三大前沿方向：

單細胞糖組學：解析稀有免疫細胞亞群的糖鏈特征，追蹤癌癥早期轉移信號；
時空動態圖譜：結合表觀遺傳學，揭示炎癥狀態下糖鏈的實時重構規律；
糖鏈編輯技術：利用CRISPR-dCas9定向調控糖基轉移酶表達，重塑抗體功能。
目前，基于GWAS發現的糖鏈生物標志物已進入臨床驗證階段。例如，IgG糖鏈的巖藻糖/半乳糖比值可提前5年預測克羅恩病發作；而轉鐵蛋白糖鏈的唾液酸缺失成為肝纖維化的無創診斷指標。

結論：糖科學的“寒武紀大爆發”
“這標志著糖生物學從描述性科學向機制性科學的跨越，”論文通訊作者尤里·奧爾琴科指出，“未來十年，我們將看到糖鏈檢測納入常規體檢，個性化糖基化調控藥物問世。” 隨著中國國家蛋白質科學中心等機構加入國際合作，人類正逼近一個用糖鏈改寫疾病治療史的新時代——從“基因編輯1.0”邁向“糖鏈編輯2.0”，精準醫療的疆域再次被拓寬。

來源: Engineering