導語
在肺癌與甲狀腺癌治療領域，針對RET基因變異的靶向藥物曾被寄予厚望。2020年全球首批兩款高選擇性RET抑制劑——普拉替尼（pralsetinib）和塞普替尼（selpercatinib）的問世，讓攜帶RET突變的癌癥患者迎來生存曙光。然而最新研究顯示，這類"精準導彈"遭遇了狡猾的耐藥反擊：超過90%患者無法實現腫瘤完全消失，殘存癌細胞通過基因"變形術"卷土重來。科學家正在揭示耐藥黑箱，一場對抗癌癥進化能力的科技攻堅戰已然打響。

一、RET基因：癌癥發動機的關鍵點火器
RET基因編碼的酪氨酸激酶如同細胞生長的"油門踏板"，當其發生融合突變或點突變時（常見于7%非小細胞肺癌、60%甲狀腺髓樣癌），會引發激酶持續激活，驅動癌細胞失控增殖。2021年《自然》子刊研究證實，RET變異還能通過形成特殊蛋白顆粒（如KIF5B-RET復合物），繞過常規信號通路直接激活RAS致癌網絡，這解釋了為何傳統化療對這類腫瘤收效甚微。

精準醫療時代，針對RET的靶向藥物應運而生。根據ARROW和LIBRETTO-001臨床試驗數據，普拉替尼與塞普替尼在RET融合肺癌中達到65%-79%的客觀緩解率，顱內病灶控制率更超過90%。但對于追求"無瘤生存"的醫學界而言，不足10%的完全緩解率（CR）暴露出重大隱憂——藥物雖能壓制腫瘤，卻難以將其根除。

二、耐藥突圍戰：癌細胞的三大生存策略
2022年《腫瘤學年鑒》研究揭示了癌細胞對抗RET抑制劑的"三十六計"：

  1. 靶點偽裝術：超半數耐藥病例出現RET G810溶劑前沿突變，該突變通過改變激酶空間構象，阻止藥物分子結合。類似"鎖孔變形導致鑰匙失效"的機制，使得普拉替尼和塞普替尼雙雙失效。
  2. 信號代償術：約20%患者出現MET基因擴增，癌細胞另辟蹊徑激活HER3/MET通路維持生存，如同電路系統中的"旁路供電"。
  3. 基因重組術：KRAS、BRAF等替代驅動基因的獲得性突變被發現，徹底改變腫瘤依賴的致癌通路，實現"改旗易幟"式耐藥。

值得注意的是，癌細胞常多管齊下：2021年MSK癌癥中心報告顯示，部分患者同時存在RET G810R突變和MET擴增，這種"雙重保險"策略極大增加治療難度。

三、破局之路：第三代藥物與聯合療法的攻防博弈
面對耐藥困局，科學家開啟"見招拆招"模式：

  • 新一代RET抑制劑：TPX-0046等藥物采用變構結合策略，能有效抑制G810突變體，目前已在臨床試驗中展現初步療效。但研究者警示，臨床前模型發現RET F901L等新突變可能再次引發耐藥，提示單藥治療存在天然局限性。
  • 聯合打擊戰術：2021年《臨床癌癥研究》突破性案例顯示，塞普替尼聯合MET抑制劑克唑替尼（crizotinib）可使MET擴增耐藥患者重現治療響應。這種"雙通路阻斷"策略，類似軍事上的海陸空協同作戰，有效遏制癌細胞逃逸。
  • 耐藥預警系統：液體活檢技術通過監測循環腫瘤DNA（ctDNA），可提前4-6周發現耐藥突變蹤跡。2022年《自然·通訊》研究證實，動態追蹤RET變異等位基因頻率（VAF）變化，能為調整治療方案贏得寶貴時間窗口。

四、持久戰啟示錄：抗癌需要多兵種協同作戰
RET靶向治療的發展軌跡印證了抗癌戰爭的本質——這是一場永無止境的進化競賽。盡管挑戰重重，科學界已明確破局方向：

  1. 解碼耐藥生態：2023年《癌癥藥物抗性》研究強調，殘留癌細胞通過表觀遺傳重塑構建"休眠庇護所"，聯合組蛋白去乙?；敢种苿℉DACi）或可破除這種保護機制。
  2. 免疫協同增效：雖然RET突變腫瘤通常PD-L1表達偏低，但2020年《ESMO Open》研究發現，部分患者對PD-1抑制劑存在超敏反應，提示靶向-免疫序貫治療潛力。
  3. 人工智能預測：利用深度學習模型預測RET激酶的變構口袋演化路徑，可為藥物設計提供前瞻性指導。

正如論文通訊作者吳杰教授所言："對抗癌癥耐藥性，我們需要像氣象學家追蹤臺風那樣，實時監測腫瘤進化軌跡，用動態治療策略破解其生存密碼。"這場關乎生命的科技攻堅戰，正在推動精準醫療向更高維度躍進。

結語
從首款RET抑制劑獲批到耐藥機制的層層破解，短短三年間，科學家已繪制出腫瘤耐藥進化的部分路線圖。當醫學界從"單一靶點殲滅戰"轉向"多維度體系作戰"，癌癥患者的生存希望正在指數級增長。正如人類與病毒的博弈史所昭示：道高一尺，魔高一丈的循環中，科技創新的加速度終將引領我們走向勝利。

來源: 醫學前沿FrontMed