“生活這么苦了，就想吃點甜的”。日常生活中，甜食是能讓人“上癮”的存在，尤其是在工作壓力大、心情壓抑的時候，一份奶茶、蛋糕、冰淇淋總能幫助我們短暫地擺脫生活中的不悅。誠然，糖類是人體必要攝入的一類關鍵營養物質，然而過量的食用會加重身體代謝的負擔。隨著現代社會對身體健康的關注度越來越高，人們對最愛的那些甜食反而會“談糖色變”——年輕人擔心吃糖變胖而影響身材，中老年人更是害怕吃糖增加糖尿病的風險。

在這樣的社會認知下，“無糖飲料”“無糖蛋糕”等產品應運而生，這類食品中通常添加同樣甜度卻幾乎不參與人體代謝的代糖來替代傳統的蔗糖，通過味蕾欺騙大腦產生興奮的甜味感知，而誠實的身體并不會真正代謝這些甜味添加劑，也就不會在能量代謝上感到負擔。那么無糖食品的甜味究竟是怎樣產生的？這些“假糖”進入到人體代謝中是否有其他影響呢？

甜味劑與味蕾作用的生物化學本質

甜味的產生是甜味劑分子通過與味蕾細胞上膜蛋白受體相互作用的結果。橫跨細胞膜的G蛋白偶聯受體（G protein-coupled receptor, GPCR）是哺乳動物中最經典的一類感知外界刺激的細胞受體，其一端暴露在細胞外用于接受刺激，另一端朝向細胞內用于引起細胞響應。存在于口腔細胞上感受甜味分子的甜味受體是Tas1R2和Tas1R3兩種蛋白組合形成的異源二聚體（圖1），其中每個蛋白都包括胞外結合甜味分子的捕蠅草結構模塊（Venus flytrapmodule, VFTM）、胞外一小段富含半胱氨酸的氨基酸序列（cysteine-rich domain,CRD）、七次跨膜區域（transmembrane domain, TMD）以及保守的胞內偶聯G蛋白的區域[1]。

圖1 味蕾細胞上甜味受體的結構特征[1]。

VFTM：捕蠅草結構域；CRD：富含半胱氨酸結構域；TMD：跨膜結構域；Tas1R2、Tas1R3：甜味受體蛋白。

當甜味分子與Tas1R2/Tas1R3蛋白的活性口袋發生相互作用時，VFTM模塊就會發生構象上的變化，好像捕蠅草咬住了它的獵物一樣。這一變化會引起整個蛋白分子機器的運行，其胞內部分的G蛋白被激活，引發下游一系列生化反應，使受刺激的味覺細胞去極化，Ca2+內流，產生甜味味覺信號傳入神經而引發大腦的感知。了解這一過程后，代糖“欺騙”大腦的原理便水落石出，它其實只需要偽裝成味蕾細胞上GPCR受體蛋白的“獵物”，像經典的糖類一樣被識別，就可以自然而然地讓人們得到吃甜食的愉快神經信號了。

常見甜味劑的化學結構

蔗糖是日常生活中最常見的天然甜味劑，其化學結構為一分子葡萄糖與一分子果糖通過糖苷鍵連接而成，蔗糖進入人體后易水解為葡萄糖與果糖，兩種單糖還會存在環狀結構與鏈式結構的互變（圖2），這種多羥基的醛或酮結構便是經典意義上的糖類化合物。

圖2 蔗糖及其水解產物葡萄糖和果糖的化學結構

為了描述甜的感受，人們將室溫下5 %蔗糖溶液的甜度定為1，多次品嘗其他甜味分子與之比較而得到甜度值，如蔗糖水解產物葡萄糖的甜度為0.5-0.8，果糖的甜度為1.1-1.8[2]。

在經典糖類結構的基礎上，科學家們發現對其進行適當改造就會得到更甜的化合物，比較成功的案例是三氯蔗糖分子，俗稱蔗糖素（圖3）。通過嘗試和優化最終選擇蔗糖的三個羥基替換為氯原子，其甜度值便快速增長到400-800，且幾乎不被人體代謝，因而成為了應用最廣泛的一類甜味添加劑。

近年來，“0能量糖”赤蘚糖醇隨著氣泡水的熱銷開始進入人們的視線。從結構上可以看到赤蘚糖醇這個明星分子（圖3）其實就是糖類的還原產物，其甜度并不高，只有大約0.7，但人體中并沒有代謝赤蘚糖醇的酶系，所以多添加一點也并不會給身體代謝增加負擔。觀察無糖飲料的配料表還可以發現，赤蘚糖醇常常與蔗糖素等其他甜味劑搭配使用，食品工業的調研發現赤蘚糖醇清爽冰涼的風味可以中和高強度甜味劑令人不愉快的黏膩口感。

圖3 四種常見甜味添加劑的化學結構

除了三氯蔗糖和赤蘚糖醇這兩種與糖類結構很相似的代糖分子，無糖飲料配料表中還經常出現阿斯巴甜和安賽蜜這兩種添加劑，例如某品牌無糖可樂和無糖雪碧中就并沒有添加赤蘚糖醇，而是選擇了阿斯巴甜、安賽蜜、蔗糖素的組合。阿斯巴甜和安賽蜜（圖3）的化學結構完全不同于經典糖類的多羥基結構，但味覺體驗上，二者的甜度都高達100-200，所以究竟怎樣的分子結構才能與味覺受體蛋白發生作用呢？

早在1967年，就有科學家在Nature上發表了AH-B理論來解釋二者之間的作用機制[3]，其認為甜味分子與受體蛋白主要通過氫鍵產生相互作用，其中AH為氫鍵供體，B為氫鍵受體，甜味分子和味覺蛋白上各有一對鄰近的氫鍵供體和受體，這樣就可以在二者之間形成“榫卯結構”，使甜味分子被蛋白捕獲。從經典的葡萄糖、果糖到人工合成的阿斯巴甜、安賽蜜分子，確實都能找到符合條件的氫鍵供體與受體。

事實上，實現小分子與蛋白特異性的對接需要多位點的匹配和多種相互作用的同時發生，現代晶體衍射技術解析了二者之間更精細的作用狀態，這里以阿斯巴甜與Tas1R2/Tas1R3蛋白為例（圖4），可以發現二者之間不僅存在氫鍵作用網絡，還有疏水相互作用、配位作用和靜電相互作用等等[4]。

圖4 甜味受體蛋白與阿斯巴甜（Aspartame）相互作用模型[4]

隨著近年來高通量篩選技術以及計算機模擬技術的高速發展，從分子水平上尋找和改造與甜味受體蛋白結合更緊密的化學結構已經不是難事，科學家們開始更加關注這些新型甜味劑是否可以產生更優良的口感，同時對人體代謝產生更低的副作用。

無糖食品對人體的影響

代糖作為甜味劑而備受青睞正是由于現代社會對健康飲食的追求，人們憧憬找到這種既帶來甜的快樂又不加重身體代謝負擔的完美糖類替代品。之前的討論中我們知道，代糖分子可以“騙過”味蕾細胞上的Tas1R2/Tas1R3受體而讓大腦相信甜蜜的感覺，而且幾乎不參與身體的能量代謝過程，那么這些化學結構進入人體后是否還有其他的靶點呢？是否會產生副作用而違背人們健康飲食的初衷呢？這也是近年來生物化學領域重點關注的一個科學問題。

有研究發現，相比于無熱量的甜味劑，人和動物都更偏好有營養的經典糖類，更神奇的是，科學家們敲除了小鼠口腔中的甜味受體，小鼠仍能以某種方式來辨別天然糖和甜味劑并產生偏好。針對這一有趣的現象，2022年初發表在Nature Neuroscience上的一篇文章就在小鼠腸道中發現了一種名為neuropod的細胞，并證明了其可以直接與迷走神經形成突觸來向大腦傳遞糖刺激的信號[5]，這暗示著不僅口腔可以品嘗甜味，腸道細胞也有自己的“味覺”。

除了人體自身對甜味的感知，事實上人體腸道中共生的大量微生物群落也在時時刻刻感受著人體攝入營養成分的改變，近年越來越多的研究開始關注腸道菌群與人體健康的關系。我們攝入的代糖通常在人體中沒有相關的酶系對其進行代謝，但并不意味著腸道中的微生物也不會消化這些分子，代糖攝入對腸道菌群的重塑作用正是許多科學討論中爭論的熱點。

當然，討論代糖是否有副作用和毒性時不能拋開其劑量，目前世界各國對食品中可添加的代糖種類和用量都進行了嚴格規定，只要吃了無糖食品沒有明顯的討厭口感和腸道不適，自然可以放心食用。

參考資料：

[1]Liu B, Ha M, Meng XY, et al. Molecular mechanism of species-dependent sweettaste toward artificial sweeteners. J Neurosci 2011, 31(30):11070-6.

[2] 石敏,姜雪峰.味覺化學之甜味化學[J].化學教育(中英文),2020,41(16):1-8.

[3]Shallenberger RS, Acree TE. Molecular theory of sweet taste. Nature 1967,216(5114):480-2.

[4]Maillet EL, Cui M, Jiang P, et al. Characterization of the Binding Site ofAspartame in the Human Sweet Taste Receptor. Chem Senses 2015, 40(8):577-86.

[5]Buchanan KL, Rupprecht LE, Kaelberer MM, et al. The preference for sugar oversweetener depends on a gut sensor cell. Nat Neurosci 2022, 25(2):191-200.

來源: 科普中國北大行之“人與自然和諧共生”

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