隨著防疫政策的開放，感染新冠病毒成了許多人會(huì)經(jīng)歷的事情，布洛芬這一消炎退燒“魔藥”成了朋友圈里的“頂流”。還有網(wǎng)友貼出布洛芬的合成路線，說：“買不到藥可以自己在家做點(diǎn)。”

調(diào)侃歸調(diào)侃，有機(jī)合成畢竟不是做菜，“自己在家做點(diǎn)”是不可能的。有機(jī)合成的原料試劑和實(shí)驗(yàn)儀器，由于非專業(yè)人士操作危險(xiǎn)性大，很多是通過特定渠道管控售賣的；即使是在大學(xué)有機(jī)實(shí)驗(yàn)課上，化學(xué)專業(yè)的本科生們也可能在每周耗費(fèi)大約6個(gè)小時(shí)的情況下，于7周后一無所得；即便最終成功獲得布洛芬，其中也可能含有致死量的不明雜質(zhì)——“我做的藥和我做的飯一樣，吃了是會(huì)死人的”。實(shí)驗(yàn)室里猶如此，家中廚房何以堪？由此可見，受原料、儀器、消耗時(shí)長(zhǎng)、產(chǎn)品安全性的限制，布洛芬自給自足只能是美好的幻想。
親手煉制魔藥遙不可及，但探尋魔藥秘密可以通過發(fā)達(dá)的互聯(lián)網(wǎng)輕松實(shí)現(xiàn)。或許你會(huì)好奇：“頂流魔藥”布洛芬的神秘力量源泉是什么呢？
魔藥問世
二十世紀(jì)五十年代，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療主要依賴于甾體抗炎藥。甾體抗炎藥是結(jié)構(gòu)中含17個(gè)碳原子構(gòu)成的四元環(huán)（甾環(huán)）的激素類藥物，抗炎作用強(qiáng)，但潛在副作用大。[1]因此，人們想要尋找副作用更小非甾類藥物。

甾類化合物結(jié)構(gòu)
布洛芬就是非甾類藥物。它的發(fā)現(xiàn)者——斯圖爾特·亞當(dāng)斯博士（Stewart Adams）在1953年參與到了尋找這類藥物的研究項(xiàng)目中。[2]
藥物篩選研究的大致方法是：找到可能具有藥物活性的分子，再比對(duì)天然產(chǎn)物或通過化學(xué)修飾獲取結(jié)構(gòu)類似的衍生物，進(jìn)行進(jìn)一步測(cè)試；通過這一過程，總結(jié)藥物活性來源于分子中的哪個(gè)結(jié)構(gòu)，為研究提供方向。這就好比，如果我們想找一匹跑得很快的馬，那么我們會(huì)先測(cè)試一些已有的馬，找出其中跑得較快的，然后嘗試從跟它具有相同特點(diǎn)的兄弟姐妹中尋找比它跑得更快的；同時(shí)，還要不斷總結(jié)哪些特質(zhì)有利于馬跑得更快。
當(dāng)時(shí)有研究表明，一直被用作鎮(zhèn)痛藥的阿司匹林（非甾類）可能具有一定的抗炎活性。亞當(dāng)斯團(tuán)隊(duì)受到啟發(fā)，測(cè)試了200多種結(jié)構(gòu)類似的化合物，然而并沒有找到抗炎效果優(yōu)于阿司匹林的藥物。但他們從研究中得到啟發(fā)，阿司匹林抗炎活性的來源很可能是其中的羧酸基團(tuán)。[2]

解熱鎮(zhèn)痛三大支柱藥物
于是亞當(dāng)斯團(tuán)隊(duì)把目光轉(zhuǎn)向了具有羧酸基團(tuán)的簡(jiǎn)單化合物。他們又測(cè)試了600多種化合物，其中布菲那克（ibufenac）曾被作為處方藥推出，但后來因?yàn)槠涓闻K毒性而慘遭撤回。[2]

布菲那克與布洛芬
四次臨床試驗(yàn)失敗后，項(xiàng)目幾乎走向終結(jié)。但新的研究表明，乙酸類藥物會(huì)集中在某些組織中，而丙酸類藥物則少得多。亞當(dāng)斯團(tuán)隊(duì)推測(cè)，藥物毒性可能來源于化合物中的乙酸結(jié)構(gòu)，因此他們決定專注于苯丙酸鹽的研究。1961年，他們申請(qǐng)了一份涵蓋廣泛化合物的專利，其中包括在布菲那克乙酸基的α-碳原子上引入甲基所得的苯丙酸衍生物——這就是大名鼎鼎的布洛芬。與專利中的其他化合物相比，盡管布洛芬的藥效并不是非常優(yōu)越，但它可能是耐受性最好的。因此，布洛芬被光榮地選為進(jìn)一步研究的對(duì)象；再后來便擔(dān)起重任，成了臨床使用最普遍的非甾體類消炎藥物之一。[2]
亞當(dāng)斯博士本人就是第一個(gè)服用布洛芬和其他一些消炎藥的人。由于當(dāng)時(shí)非常不同的健康與安全規(guī)定，亞當(dāng)斯博士的試藥行為對(duì)于現(xiàn)在而言未免有點(diǎn)太隨意了。幸運(yùn)的是，這一嘗試沒有給他的身體帶來大的不利影響，反而促使他確定了布洛芬的一些其他功效——比如，治療宿醉。或許是亞當(dāng)斯博士哪天宿醉后來到實(shí)驗(yàn)室，試了一點(diǎn)布洛芬，發(fā)現(xiàn)它能幫人從渾渾噩噩的狀態(tài)中清醒過來吧。[2]

斯圖爾特·亞當(dāng)斯博士
魔藥出廠
隨著有機(jī)合成的發(fā)展，更加簡(jiǎn)短高效的合成方法不斷推出，最開始亞當(dāng)斯團(tuán)隊(duì)給出的合成方法早已不再使用。
現(xiàn)在工業(yè)上采用的布洛芬合成方法是BHC公司發(fā)展的三步合成方法。[3]與大學(xué)有機(jī)實(shí)驗(yàn)課采用的方法相比，這一合成路線更加簡(jiǎn)短，能夠大大縮短合成時(shí)間，提高合成效率。究其原因，工業(yè)合成有不同于實(shí)驗(yàn)室（以及自家廚房）的合成條件。簡(jiǎn)單來說，實(shí)驗(yàn)室合成“小而精”，工業(yè)合成“大而快”。

布洛芬的三步綠色合成法
實(shí)驗(yàn)室合成主要用于科研，需求量小；工業(yè)合成用于賺錢和服務(wù)民生，需求量自然大得多。實(shí)驗(yàn)室傾向于使用較為昂貴的高效試劑，以節(jié)省科研時(shí)間，得到更多產(chǎn)物。如果將這些試劑應(yīng)用于工業(yè)，合成布洛芬所需的成本過高，這樣一來我們不但沒法自己在家合成布洛芬，就連購買都要狠狠地肉疼一把。
不用昂貴的試劑，工業(yè)合成自有提高產(chǎn)率的方法，以達(dá)成工業(yè)最看重的效率。工業(yè)合成可以采用特制的反應(yīng)釜，創(chuàng)造超高溫高壓等較為劇烈的反應(yīng)條件。例如，三步合成法中的后兩步，氫氣和一氧化碳需要達(dá)到一定的壓強(qiáng)。如此劇烈的反應(yīng)條件對(duì)實(shí)驗(yàn)室合成所需的那點(diǎn)產(chǎn)物而言，未免有點(diǎn)大動(dòng)干戈，還是多耗費(fèi)一點(diǎn)金錢和時(shí)間更來得劃算。
同時(shí)，考慮到產(chǎn)品安全性，試劑毒性、后處理難度等都要列入工業(yè)生產(chǎn)的考慮范圍。這樣才有了我們生病時(shí)服用的藥品布洛芬，而非本科生們合成的“毒物”布洛芬。
這一合成路線獲得了諸多獎(jiǎng)項(xiàng)。除了合成步驟簡(jiǎn)潔高效外，這一路線還是當(dāng)之無愧的“綠色合成法”——除圖中橙色原子外，原料中的所有原子都進(jìn)入了布洛芬中，即便是未進(jìn)入目標(biāo)產(chǎn)物的一分子乙酸也可以被重復(fù)利用。這意味著，我們每年可以減少數(shù)百萬磅的反應(yīng)物需求和廢物副產(chǎn)品形成。綠色合成法采用的HF、Raney Ni和Pd試劑也都可以被回收和重復(fù)使用。這些不僅提供了更大的經(jīng)濟(jì)效益，還能減少布洛芬合成對(duì)環(huán)境的影響，創(chuàng)造經(jīng)濟(jì)發(fā)展與環(huán)境保護(hù)雙贏的局面。[3]
魔藥生效
藥物分子生效機(jī)制精巧神奇，一點(diǎn)細(xì)微的結(jié)構(gòu)差異可能導(dǎo)致不同的結(jié)果。某些結(jié)構(gòu)的化合物會(huì)有R、S兩種構(gòu)型——兩種構(gòu)型間的差別可以簡(jiǎn)單理解為我們左手和右手的差異。這兩種構(gòu)型看似差異不大，但進(jìn)入體內(nèi)后發(fā)揮的效果可能極其不同。對(duì)于某些化合物而言，其中一種構(gòu)型是藥，另一種構(gòu)型是毒——好比狼人殺游戲里的女巫，左手拿藥，右手操毒。
布洛芬就是有R、S兩種構(gòu)型的化合物。只有(S)-構(gòu)型具有藥用活性。幸運(yùn)的是，(R)-構(gòu)型布洛芬雖然沒有藥用活性，但也無毒害——布洛芬左手拿藥，右手端水。我們買到的是工業(yè)合成直接得到的布洛芬，它是R、S兩種構(gòu)型的等量混合物。也有研究表明，人體內(nèi)存在酶促反應(yīng)，能使(R)-構(gòu)型向(S)-構(gòu)型轉(zhuǎn)化，自動(dòng)實(shí)現(xiàn)“水變藥”。[4]

布洛芬異構(gòu)體：左邊的有藥用活性，右邊的沒有
那么為什么布洛芬有消炎作用，又為什么會(huì)有傷胃等副作用呢？這就要談到布洛芬與人體內(nèi)物質(zhì)的反應(yīng)。
非甾類消炎藥的作用機(jī)理是抑制環(huán)氧合酶（COX）。[4]目前研究發(fā)現(xiàn)，人體內(nèi)至少存在兩種環(huán)氧合酶：COX-1和COX-2。[5]布洛芬對(duì)它們都有抑制作用。
COX-1參與血小板聚集、血管舒縮、胃黏膜血流以及腎血流的調(diào)節(jié)。布洛芬對(duì)COX-1不加區(qū)分的抑制就是其傷胃等副作用的來源。[5]
COX-2在正常組織細(xì)胞內(nèi)的活性極低，但當(dāng)細(xì)胞受到炎癥因子刺激時(shí)，其表達(dá)水平可升高至正常水平的10-80倍。它會(huì)參與前列腺素的合成，而前列腺素則是介導(dǎo)炎癥、疼痛、發(fā)熱和腫脹的“元兇”。所以，抑制COX-2就是布洛芬的藥效來源。[5]

人體內(nèi)的兩種環(huán)氧合酶：COX-1（左）和COX-2（右）
另一“大火”藥物——對(duì)乙酰氨基酚（撲熱息痛），同為非甾類消炎藥，作用機(jī)理與布洛芬相同。[6]可見，服用一定劑量的布洛芬，達(dá)到抑制COX的效果后，再疊加服用乙酰氨基酚無法提升藥效。雖然布洛芬與對(duì)乙酰氨基酚的作用機(jī)理同為抑制環(huán)氧合酶，但它們不同的結(jié)構(gòu)導(dǎo)致它們?cè)隗w內(nèi)的代謝途徑、速率等方面存在差異，藥效與副作用自然也“各有千秋”。
而“不同姿勢(shì)”的布洛芬則是一系列以布洛芬為主要成分的復(fù)方藥。因?yàn)槠浣M成不同，療效自然也略有差別。

“什么姿勢(shì)的布洛芬效果好啊。”
因此我們?cè)凇翱龟枴睍r(shí)，應(yīng)仔細(xì)閱讀藥品說明書，依照自身狀況選擇合適的藥物。發(fā)達(dá)的互聯(lián)網(wǎng)也為我們提供了很多藥物使用建議，相信大家一定都看到過不少，此處便不再贅述；需要注意的是，選擇可靠的信息來源，避免被無良媒體誤導(dǎo)，我們才能更快更好地走向“陽康”。
參考資料：
[1] Wikipedia: https://en.wikipedia.org/wiki/Steroid
[2] G. M. Halford, M. Lordkipanidze, S. P. Watson. 50th anniversary of the discovery of ibuprofen: an interview with Dr Stewart Adams. Platelets, September 2012; 23(6): 415–42
[3] Waste, Creates Less, and Fewer Byproducts. "Synthesis of Ibuprofen1."
[4] Wikipedia: https://en.wikipedia.org/wiki/Ibuprofen
[5] Wikipedia: https://en.wikipedia.org/wiki/Cyclooxygenase
[6] Wikipedia: https://en.wikipedia.org/wiki/Paracetamol

來源: 科普中國(guó)北大行之“人與自然和諧共生”

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