胃癌，作為全球范圍內(nèi)發(fā)病率較高的惡性腫瘤之一，其發(fā)病機(jī)制一直是醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)。近年來，越來越多的研究表明，幽門螺桿菌感染與胃癌的發(fā)生密切相關(guān)。然而，關(guān)于幽門螺桿菌如何誘發(fā)胃癌，以及即使根除后為何仍有可能發(fā)生胃癌的問題，科學(xué)界尚未完全闡明。為此，陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院（新橋醫(yī)院）的楊仕明和肖煜峰領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊，致力于深入探索幽門螺桿菌誘發(fā)胃癌的機(jī)制，特別是“hit-and-run”假說。該假說認(rèn)為，幽門螺桿菌感染后，即使后來被根除，其在感染期間對宿主細(xì)胞造成的某些損傷或引發(fā)的某些變化可能會持續(xù)存在，從而繼續(xù)推動胃癌的發(fā)展。

研究過程與發(fā)現(xiàn)

研究團(tuán)隊首先將目光聚焦于N6-甲基腺苷（m6A），這是一種重要的mRNA表觀遺傳學(xué)修飾，能調(diào)控mRNA的穩(wěn)定性、翻譯和剪接等過程，與癌癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。通過對胃癌組織樣本的分析，研究人員發(fā)現(xiàn)毒力因子CagA（幽門螺桿菌中最主要的致癌因子之一）陽性的胃癌樣本中，mRNA的m6A水平顯著降低。同時，幽門螺桿菌感染實(shí)驗(yàn)也顯示，產(chǎn)生CagA的幽門螺桿菌感染的細(xì)胞中，m6A水平同樣降低。

進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，在CagA陽性胃癌中，F(xiàn)TO（一種能夠去除mRNA中特定修飾m6A的酶）的表達(dá)量很高，并且這種高表達(dá)與患者的不良預(yù)后有關(guān)。具體機(jī)制是CagA激活了ERK信號通路（細(xì)胞內(nèi)重要的信號傳遞途徑，參與調(diào)控細(xì)胞的生長、分化、存活、凋亡等多種生物學(xué)過程），這條通路進(jìn)而促進(jìn)了FTO的表達(dá)。FTO去除mRNA上的m6A修飾后，導(dǎo)致某些基因的表達(dá)增加，這些基因的增加促進(jìn)了胃癌細(xì)胞的遷移和侵襲能力。因此，F(xiàn)TO在CagA陽性胃癌中起到了促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的作用。

為了驗(yàn)證這一機(jī)制，研究團(tuán)隊進(jìn)行了多項實(shí)驗(yàn)，包括細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、人類數(shù)據(jù)庫分析以及小鼠模型實(shí)驗(yàn)。他們發(fā)現(xiàn)，CagA陽性的胃癌組織中FTO的表達(dá)水平顯著更高，且FTO的mRNA水平與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和腫瘤分期等主要臨床病理特征之間存在相關(guān)性。此外，研究發(fā)現(xiàn)FTO高表達(dá)的患者生存率更低，這表明FTO可能是胃癌治療的一個潛在靶點(diǎn)。

研究還發(fā)現(xiàn)，即使根除幽門螺桿菌，也無法逆轉(zhuǎn)FTO和HBEGF的水平升高。這表明，幽門螺桿菌感染引發(fā)的表觀遺傳學(xué)變化具有持久性，即使清除幽門螺桿菌，其致癌效應(yīng)仍可能持續(xù)存在。

在明確了以上的作用機(jī)制后，研究團(tuán)隊進(jìn)一步探索了潛在的治療策略。他們將已經(jīng)獲得美國FDA批準(zhǔn)的非甾體抗炎藥、FTO抑制劑甲氯芬那酸與抗生素聯(lián)用，結(jié)果顯示，m6A水平被提升，HBEGF（與腫瘤的進(jìn)展、侵襲和轉(zhuǎn)移能力有關(guān)，高表達(dá)的HBEGF可能促進(jìn)癌細(xì)胞的生長和擴(kuò)散）的表達(dá)被抑制，胃癌細(xì)胞的遷移和侵襲能力也被削弱。這表明，甲氯芬那酸與抗生素的聯(lián)合使用可以對抗CagA陽性胃癌，為患者提供一個新的治療選擇。

未來展望

楊仕明/肖煜峰團(tuán)隊的這項研究為理解幽門螺桿菌與胃癌的關(guān)系提供了新的視角，也為胃癌的預(yù)防和治療提供了新的思路。此外，鑒于幽門螺桿菌感染的普遍性，優(yōu)化預(yù)防策略，如早期篩查和根除治療，對于降低胃癌發(fā)病率同樣具有現(xiàn)實(shí)意義。

隨著對幽門螺桿菌與胃癌關(guān)系認(rèn)識的深入，我們有望在未來開發(fā)出更有效的方法來預(yù)防和治療這一致命的疾病。楊仕明/肖煜峰團(tuán)隊的這項研究，無疑為這一目標(biāo)邁出了重要的一步。未來，我們期待更多的研究能夠進(jìn)一步揭示幽門螺桿菌的致癌機(jī)制，為胃癌的防治提供更加堅實(shí)的科學(xué)基礎(chǔ)。

參考文獻(xiàn)：

HeB，Hu Y，Wu Y，et al.Helicobacter pylori CagA elevates FTO to induce gastric cancerprogression via a “hit-and-run”paradigm.Cancer Communications（2025）.doi:10.1002/cac2.70004

來源: 康迅網(wǎng)