胰腺導管腺癌（PDAC）作為一種預后極差的惡性腫瘤，其早期診斷困難且治療手段有限，給患者的健康帶來了巨大威脅。近年來，隨著免疫治療在癌癥治療領域的顯著進展，特別是針對腫瘤特異性抗原的個性化疫苗的研發，為PDAC治療帶來了新的希望。
近期，發表于《自然》雜志的一項研究，探索了一種由體細胞突變衍生的新抗原mRNA-lipoplex疫苗在PDAC治療中的潛在應用，全面評估其安全性和有效性，并分析疫苗誘導的免疫反應特點。通過這一研究，以期為PDAC患者提供更加精準、有效的治療策略，為改善患者預后和提升生活質量貢獻力量。

研究過程

本研究采用了一種基于尿苷的mRNA-lipoplex疫苗，該疫苗專門針對PDAC患者體內的體細胞突變衍生的新抗原進行設計。在Ⅰ期臨床試驗階段，研究招募了19名已經接受手術切除的PDAC患者，并將他們隨機分為接種疫苗組和對照組，以確保試驗的公正性和結果的可比性。接種疫苗組的患者在術后不僅接受了atezolizumab（一種PD-L1抑制抗體）的免疫治療，以解除腫瘤細胞的免疫抑制，還接種了個體化的mRNA-lipoplex疫苗，而對照組則僅接受標準治療。

隨后，研究進入長期隨訪階段。在這一階段，研究人員對接種疫苗組的患者進行了長達3.2年的密切隨訪，詳細記錄并分析了他們的RFS（無復發生存期：從治療開始到腫瘤復發、遠處轉移或患者死亡的時間間隔）和OS（總生存期：從治療開始到患者死亡的時間間隔），以全面評估疫苗的長期療效。同時，研究還深入分析了疫苗誘導的免疫反應特點，包括免疫細胞的類型、數量、活化和持久性等，以期揭示疫苗的作用機制和潛在優勢。
研究結果

1.安全性和有效性

Ⅰ期臨床試驗顯示，接種疫苗組的安全性良好，未出現嚴重不良反應。在RFS方面，接種疫苗組顯著優于對照組（中位RFS未達到vs.13.4個月，P=0.007）；同時OS顯示出延長趨勢，但尚需進一步數據以確認其統計學意義。

2.疫苗誘導的免疫反應

研究發現，接種疫苗組誘導了針對新抗原的高強度、多功能CD8效應T細胞反應。簡單來講，接種mRNA-lipoplex疫苗后人體產生了大量且功能強大的免疫細胞，這些細胞能更有效地識別和攻擊腫瘤細胞，為癌癥治療提供了新的希望。通過CloneTrack技術（用于監測疫苗誘導的T細胞克隆擴增情況），研究人員追蹤了疫苗誘導的T細胞克隆的來源和壽命，發現這些克隆具有估計的多年壽命，近四分之一的克隆估計具有數十年的壽命。同時，疫苗誘導的T細胞克隆在接種疫苗后能夠保持長達3.6年的對腫瘤細胞的精準打擊能力。

3.疫苗免疫和癌癥復發

在長期隨訪過程中，兩名接種疫苗的患者出現復發。研究發現，這兩名患者的疫苗免疫力較弱，累積疫苗免疫力較低。此外，研究人員對復發性PDAC的突變譜進行了分析，發現疫苗誘導的T細胞靶向亞臨床癌癥克隆，疫苗耐藥的一種機制可能是克隆逃逸。簡單來講，盡管疫苗在一定程度上能夠誘導免疫反應攻擊癌癥細胞，但在某些患者中，由于疫苗免疫力不足或癌癥細胞的逃逸機制，癌癥仍有可能復發。這為未來改進疫苗設計和治療策略提供了重要的研究線索。

未來展望

此項研究為PDAC治療提供了新的思路和方法，個性化mRNA疫苗在提高PDAC患者的RFS和OS方面顯示出潛在的應用價值。未來，需要進一步擴大樣本量，開展多中心、隨機、對照的III期臨床試驗，以驗證本研究的結論。我們期待進一步的研究能帶來更多好消息，使該疫苗成為胰腺導管腺癌治療的新選擇，為更多的患者帶來希望，并助力癌癥治療取得新突破。

參考文獻：

Sethna Z，et al.RNA neoantigen vaccines prime long-lived CD8 T cells in pancreatic cancer+.Nature（2025）.

https://doi.org/10.1038/s41586-024-08508-4+

來源: 康迅網