阿爾茨海默病（AD），作為全球范圍內最常見的神經退行性疾病，不僅嚴重威脅老年人的生活質量，也為家庭和社會帶來了沉重的負擔。隨著社會老齡化的加速，AD的發病率逐年上升，然而，目前針對AD的治療手段卻依然有限，遠遠不能滿足臨床需求。

在這一背景下，科學家們致力于探索AD的發病機制，以期找到有效的預防和治療策略。近期，發表在《自然·醫學》雜志上的一份病例報告為我們指出了關鍵——tau蛋白。此項研究的目的在于深入探討tau蛋白病理與AD認知保護之間的潛在關系，通過分析一位攜帶致病基因突變但70歲仍未發病的罕見病例，探究tau病理受限是否為認知保護的關鍵因素。

研究手段和過程

**1.**病例選擇與背景調查

研究對象是一名攜帶早老素2（PSEN2）p.Asn141Ile（PSEN2基因上的一個已知突變位點，與AD的發病風險增加有關）突變的男性個體。通常情況下，該突變與顯性遺傳性AD密切相關，通常導致患者在50歲前發病。然而，這位研究對象在71歲時仍保持著完全正常的認知能力，且并未攜帶已知的具有AD保護能力的基因。

研究人員對該病例的家族史進行了詳細調查，發現其母親和13個兄弟姐妹中的11個也是PSEN2 p.Asn141Ile突變攜帶者，且普遍在50歲左右發病，最晚的一個人發病時也已經58歲。但研究對象直到71歲（2021年），都沒有表現出任何認知和AD臨床癥狀。

**2.**認知評估與隨訪

研究對象在61歲時參與了顯性遺傳阿爾茨海默病網絡研究，這是一項致力于研究顯性遺傳性AD的大型研究項目。在隨后的多年隨訪中，研究者對其認知能力、日常生活能力等進行了定期評估。結果顯示，研究對象的認知測試一直表現正常，僅在2017年開始偶爾出現右手震顫，但帕金森病評定量表結果一直在正常范圍內。

**3.**影像學與生物標志物分析

為了深入了解研究對象的腦部病理變化，研究者采用了多種影像學技術進行檢測。PiBPET檢測（一種用于AD診斷和研究的神經影像學技術）發現研究對象的腦部有明顯的Aβ沉積（Aβ沉積是AD早期的病理特征之一），與PSEN2 p.Asn141Ile突變攜帶者的典型表現一致。然而，AV1451PET檢測顯示，研究對象腦內的tau蛋白沉積主要局限于枕葉區域，并未擴散至其他認知區域。

此外，FDGPET檢測腦內葡萄糖代謝的結果顯示，研究對象腦內代謝減低的情況也是局部的，尤其是tau蛋白沉積的枕葉區域，這與AD患者腦內多個認知區域存在tau沉積的典型表現不同。

研究還采集了研究對象的腦脊液進行生物標志物分析。結果顯示，Aβ42:40等Aβ標志物水平與其他攜帶者相當；磷酸化tau蛋白水平則介于攜帶者和非攜帶者之間。

**4.**基因、蛋白質組學與代謝組學分析

研究者對研究對象的基因進行了詳細分析，發現除了PSEN2 p.Asn141Ile突變外，APOE基因型為APOE3純合子，并不攜帶已知的保護性突變。

為了進一步探索可能的保護機制，研究者還進行了蛋白質組學和代謝組學分析。結果顯示，在豐度較高的近300種蛋白質中，富集了與蛋白質折疊相關的通路并包括多個熱休克蛋白家族成員。綜合分析發現，與蛋白質合成、抗衰老和抗氧化相關的三個通路有顯著的不同。

研究發現的現實意義

**1.**罕見病例的發現

本研究最顯著的發現是這位攜帶致病基因突變但70歲仍未發病的罕見病例。這一發現挑戰了傳統對AD發病機制的認識，提示可能存在未被發現的認知保護機制。

2.tau****病理受限與認知保護

影像學和分析結果顯示，研究對象的Aβ病理與其他PSEN2 p.Asn141Ile突變攜帶者一致，但tau病理沉積受限于枕葉區域、并未擴散。這一發現提示，tau病理的受限可能是認知保護的關鍵因素。

**3.**熱休克蛋白等細胞保護機制的潛在作用

蛋白質組學和代謝組學分析發現，研究對象表現出與蛋白質折疊、抗衰老和抗氧化相關的通路差異。特別是熱休克蛋白家族成員的富集，揭示這些細胞保護機制可能在認知保護中發揮了重要作用。

**4.**環境因素與個體差異

研究對象的特殊經歷——長期在高溫環境下工作并使用冷水沖身，這也為認知保護提供了可能的解釋。這一環境因素可能與他的耐受性及細胞保護機制的激活有關。

未來展望

這項研究為我們揭示了tau病理與認知保護之間的新視角，也為AD的防治帶來了新的希望。雖然目前這僅是一個個例，但其背后的科學價值不容忽視。未來，我們期待更多的研究能夠進一步驗證和完善這一發現，將限制tau病理擴散作為AD早期干預和治療的新策略。同時，熱休克蛋白等細胞保護機制的深入研究，也可能為我們打開新的治療大門。

更重要的是，這項研究提醒我們，每個人的生命都是獨一無二的。即使在面對同樣的遺傳風險時，也可能因為各種未知因素而展現出不同的命運。這不僅僅是對科學研究的啟示，更是對生物多樣性和復雜性的深刻尊重。我們相信，隨著科學技術的不斷進步，人類最終將戰勝阿爾茨海默病，讓每一位老年人都能擁有健康、有尊嚴的晚年生活。

參考文獻：Llibre-Guerra，J.J.，Fernandez, M.V.，Joseph-Mathurin，N，etal.Longitudinal analysis of a dominantly inherited Alzheimer disease mutationcarrier protected from dementia.Nat Med (2025).

來源: 康迅網