在干預大腦健康或治療腦部疾病時，科學家和醫生們一直面臨著一個重大的挑戰。即如何讓藥物有效地穿過血腦屏障（Blood-Brain Barrier，BBB）而直接到達大腦。最近，最新發表在國際頂級期刊《細胞》（Cell）上的一項突破性研究為這個難題提供了一個創新解決方案：合成生物技術優化后的鼻腔共生菌，可以通過嗅覺通路（olfactory pathway）將治療藥物精準遞送至大腦。


一．突破血腦屏障的創新之路
血腦屏障是我們機體進化出的一道保護機制，能有效阻擋血液中的有害物質進入大腦。然而，這道屏障有時也會讓一些治療藥物難以進入大腦。現在，科學家發現，鼻腔中的嗅覺系統提供了一條繞過血腦屏障的天然通路。
我們知道，在我們的鼻腔頂部存在著一種特殊的上皮組織——也叫嗅覺上皮（olfactory epithelium，OE）。這里的神經元們會直接與大腦相連，構成一條從鼻腔到大腦的直接通道。然而，要精準定位這個區域卻并不容易，就像在復雜的立體迷宮中找到一個特定的入口一樣。
二．精準導航的分子機制
研究團隊的關鍵發現，在于一種存在于鼻腔中的共生微生物--菌株所具有的特殊能力。這種被稱為乳酸菌（Lactobacillus plantarum，Lp）的細菌，其表面攜帶著一類特殊的蛋白質——寡肽結合蛋白（Oligopeptide-binding proteins，OppA）。
這些OppA蛋白能夠特異性識別并結合嗅覺上皮表面的N-乙酰肝素酸（N-acetyl heparan sulfate，NaHS）分子。這種分子上的識別機制就像是一把精確的鑰匙準確找到了對應的鎖具，使這個乳酸菌的LP菌株能夠精準定位，并黏附在嗅覺上皮上。研究也表明，沒有這些OppA蛋白的菌株則在嗅覺上皮的定位能力顯著下降了約50%。
三．創新遞藥系統的驗證
為了驗證大腦藥物遞送系統的可行性，研究人員首先使用了一種熒光素--異硫氰酸酯（FITC），作為顯示追蹤的分子。實驗顯示，攜帶異硫氰酸酯（FITC）的工程菌不僅能夠將分子直接遞送至嗅覺上皮，而且這些分子能通過固有層（lamina propria）進入離大腦更近的嗅球（olfactory bulb），從而最終抵達大腦內部區域。
更令人振奮的是，研究團隊隨后嘗試遞送了三種具有治療意義的激素：
A.瘦素（Leptin）：是一種關鍵的食欲調節激素
B.α-黑色素細胞刺激素（α-MSH）：控制能量平衡的重要因子
C.腦源性神經營養因子（BDNF）：對神經元存活和可塑性至關重要的一種蛋白質
這些經過合成生物學優化的乳酸菌（LP菌株）能夠在嗅覺上皮中持續產生并釋放這些激素，顯著延長了藥物的生物利用度（bioavailability）。在傳統給藥方式中，這些激素的半衰期通常只有幾分鐘到2小時，而這種通過合成生物改造的遞送系統中，它們能在目標位置持續存在24-48小時！


四．具有顯著的治療效果
在為期8周的動物實驗中，研究人員觀察到了令人鼓舞的治療效果：
①.代謝指標的顯著改善：空腹血糖水平明顯降低、葡萄糖耐受試驗顯示更好的血糖調節能力、肝臟甘油三酯水平降低
②.體重和脂肪分布的改善：皮下脂肪顯著減少、性腺周圍脂肪堆積降低、腎周脂肪含量減少、預防了脂肪肝的形成
③.進食行為的改變：日均食物攝入量明顯減少、下丘腦中促黑皮質素原表達上調

五．鼻噴給藥的技術創新
這項研究的重要性不僅在于確定了一種新的給藥系統，更在于其開創了利用共生微生物-神經系統相互作用（microbiome-neural interaction）進行疾病治療的新范式。
這種方法的獨特優勢也在于：
Ⅰ確定的作用靶向性：通過分子識別機制實現了對嗅覺上皮的精準定位
Ⅱ藥物小劑量應用下高持續性：讓合成生物下的工程菌持續產生治療分子，并延長藥物作用時間
Ⅲ無創無痛非侵入性給藥：避免了注射給藥的創傷和不適感
Ⅳ繞過了血腦屏障：利用自然存在的鼻-腦通路來輸送藥物
六.未來展望與現實挑戰
盡管這項技術展現出了巨大潛力，但要實現臨床轉化可能還需要克服幾個關鍵挑戰：
1.劑量的優化：比如需要建立精確的給藥方案、平衡治療效果與炎癥反應、考慮人類與實驗動物在解剖結構上的差異以及生理上的差異等。
2.安全性考慮：明確的生物安全控制機制、合成生物基因工程菌的代謝清除機制、評估長期使用的潛在風險等。
3.遞送系統的完善：優化菌株的分泌系統、開發更穩定的治療分子類似物、探索更多潛在的治療靶點等等。
但是，這項開創性的研究不僅為肥胖癥的治療提供了新思路，更為治療各種神經系統疾病，如帕金森病、阿爾茨海默病等開辟了一個新的途徑。它啟示了我們，有時候，解決復雜醫學問題的答案可能就存在于與我們共生的微生物中，關鍵是如何巧妙地發現和聯合這些與我們一同進化的"朋友們"。
隨著大腦鼻噴給藥，這項技術的不斷完善和發展，我們有理由期待，在不遠的將來，這種創新的治療方式能夠為生物帶來福音，并可能為腦部疾病的治療開啟一個新的時代。


參考文獻：
Shen et al., 用于靶向鼻到腦藥物遞送的工程共生體, 細胞 (2025), https:// doi.org/10.1016/j.cell.2025.01.017

來源: 紫龍科傳