Samantha Mash

作者段躍初黃艷紅

在當今社會，疼痛問題困擾著眾多民眾，尤其是慢性疼痛，給患者的生活帶來了極大的痛苦和不便。然而，隨著醫學研究的不斷進步，一種新型止痛藥的出現為疼痛患者帶來了新的希望之光。

近期，《科學美國人》雜志發表了一篇題為“新型止痛藥有望造福數百萬患者且無成癮風險”的文章，引起了廣泛關注。這篇文章的作者是瑪拉·布羅德富特（Marla Broadfoot），一位專注于科學領域的資深撰稿人，其擁有遺傳學和分子生物學博士學位，這使得她在解讀復雜的醫學研究成果時能夠深入淺出，讓普通讀者也能理解其中的奧秘。

文章中所提及的新型止痛藥最初被稱為 VX-548，它的研發源于科學家們對疼痛機制的深入研究。我們的身體中存在著大量的疼痛信號神經細胞，它們如同精密的警報系統，時刻監測著外界的刺激。當身體受到如高溫、尖銳物體或有害化學物質等威脅時，這些神經細胞會迅速產生電脈沖，將疼痛信號沿著神經纖維傳遞到脊髓旁的背根神經節，進而傳導至大腦，讓我們感受到疼痛。而在這個疼痛傳導的過程中，鈉通道起著關鍵作用，它就像是神經細胞細胞膜上的“大門”，控制著鈉離子的進出，從而產生神經沖動。

早在約 20 年前，科學家們就發現了鈉通道與疼痛疾病之間的緊密聯系。例如，在中國的一個家族中，研究人員發現了一種名為紅斑性肢痛癥（俗稱“人在火中”綜合征）的罕見疾病，其病因是 SCN9A 基因發生突變，該基因編碼的 NaV1.7 鈉通道出現異常，使得疼痛信號神經元過度活躍，患者即使在輕微受熱的情況下，也會遭受如被噴燈灼燒般的劇痛。而在巴基斯坦的一位年輕火行者身上，科學家們發現了相反的情況，他體內的一種基因突變導致 NaV1.7 通道無法正常傳遞疼痛信號，使得他能夠在燃燒的炭火上行走而毫無痛感。這些發現讓制藥行業看到了研發新型止痛藥的方向，眾多藥企紛紛投入大量資金和人力，試圖研發出能夠精準阻斷 NaV1.7 通道的藥物，但遺憾的是，許多在實驗室中看似前景廣闊的化合物，在臨床試驗中卻紛紛折戟沉沙。

在眾多藥企的研發陷入困境時，Vertex 制藥公司卻另辟蹊徑。他們認為之前測試的化合物要么選擇性不夠精準，要么無法在鈉通道上長時間附著，于是決定繼續深入探索。為了加速這一進程，Vertex 的研究人員研發出了一種名為 E-VIPR（電刺激電壓離子探針閱讀器）的技術系統。該系統利用高密度的細胞陣列，每個細胞都表達一種特定類型的鈉通道。通過微小電極產生的電場刺激這些通道，每秒可達 100 次，通道打開時，一種電壓敏感染料會從橙色變為藍色，這種顏色變化會被精密的光學檢測工具捕捉到，從而快速、準確地測試大量化合物對鈉通道的作用。

憑借這一先進技術，Vertex 公司對各種鈉通道進行了廣泛而深入的測試，并逐漸將目光聚焦到 NaV1.8 通道上，而當時整個行業都主要關注 NaV1.7 通道。經過多年的努力，他們終于研發出了 VX-548 這種 NaV1.8 抑制劑。2024 年 1 月，Vertex 公司公布了兩項大型關鍵臨床試驗的積極結果，這無疑是為疼痛治療領域注入了一劑強心針。

在這兩項試驗中，研究人員招募了約 1100 名正在接受拇囊炎切除手術或腹部整形手術的患者，這兩種手術是模擬急性疼痛的常用模型。患者被分為三組，分別接受安慰劑、VX-548 或氫可酮（一種阿片類藥物）和對乙酰氨基酚（即維柯丁）的聯合用藥。結果顯示，在使用 0 - 10 分的疼痛量表評估疼痛緩解程度時，VX-548 的表現與維柯丁相當，但卻沒有成癮風險。具體數據表明，兩種治療方法都能將患者的疼痛評分從約 7 分降低到 4 分左右，而且在腹部手術恢復的患者中，VX-548 的止痛效果起效更快。此外，在使用另一種疼痛量表評估時，VX-548 對拇囊炎切除術患者的止痛效果雖然略遜于維柯丁，但服用 VX-548 的患者報告的副作用（如惡心、便秘、頭痛和頭暈等）明顯少于服用安慰劑的患者，這表明該藥物總體上是安全的。

對于慢性疼痛患者來說，這一研究成果也具有重要的潛在意義。雖然目前 VX-548 主要在急性疼痛患者中進行了測試，但 Vertex 公司的科學家認為，慢性疼痛和急性疼痛的潛在機制相似，因此該藥物有望為慢性疼痛患者帶來福音。事實上，該公司已經在糖尿病周圍神經病變（一種由高血糖引起的常見慢性疼痛）的小規模療效和安全性試驗中取得了積極結果，并計劃開展 3 期臨床試驗。此外，他們還針對一種名為腰骶神經根病的慢性下背痛開展了單獨研究，并且利用其藥物研發平臺不斷優化化合物，使其更具效力和選擇性，例如他們已經研發出下一代 NaV1.8 抑制劑 VX-993，并正在向 2 期臨床試驗推進。

這一研究成果在疼痛治療領域引起了廣泛的關注和討論，許多專家學者都對其給予了高度評價。耶魯大學的神經學家斯蒂芬·韋克斯曼（Stephen Waxman）雖然未參與 Vertex 公司的臨床試驗，但他一直關注著疼痛信號的研究。他認為 VX-548 雖然目前的效果相對較為溫和，但其重要性不容小覷，甚至將其稱為“游戲規則改變者”。他指出，這一成果將改變整個疼痛研究的格局，就如同他汀類藥物的發展歷程一樣，最初的他汀類藥物雖然并不完美，但它們為后續更有效的藥物研發奠定了基礎，而 VX-548 也有望為未來更高效、更安全的止痛藥研發開辟道路。

曾經在生物制藥巨頭安進公司領導研發工作的肖恩·哈珀（Sean Harper）也對 Vertex 公司的成果表示贊賞。他回憶起 2017 年白宮宣布阿片類藥物危機為公共衛生緊急事件時，整個制藥行業在新型疼痛藥物研發方面幾乎停滯不前的艱難局面，而 Vertex 公司的成功讓人們看到了新的希望。受此鼓舞，他與其他投資者共同創立了 Latigo 生物治療公司，致力于開發鈉通道抑制劑。他認為，Vertex 公司的研究成果將吸引更多的公司加入到這一領域的研發中來，推動整個行業的發展。

目前，雖然只有少數幾家公司公開表示正在研發針對 NaV1.8 或 NaV1.7 的疼痛治療藥物，但可以預見的是，隨著 Vertex 公司的成功，將會有更多的企業投身其中。例如，默克公司的專利活動顯示其可能正在涉足這一領域，而其他一些公司也可能受到鼓舞而加入這場研發競賽。這些公司采用了不同的研發策略，有的致力于設計小分子來阻斷鈉通道或其附近的蛋白質，有的則嘗試對天然毒素進行修飾以阻斷疼痛信號的傳遞，還有的采用基因療法從根源上降低疼痛信號的產生。

在眾多研發公司中，Latigo 生物治療公司是這一領域的新起之秀。2024 年 2 月，該公司在加利福尼亞州成立，并獲得了 1.35 億美元的資金支持，其研發的 NaV1.8 抑制劑 LTG-001 已經進入 1 期臨床試驗階段。公司創始人哈珀表示，起初他們同時關注 NaV1.7 和 NaV1.8 兩個靶點，但在看到 Vertex 公司的藥物在急性和慢性疼痛模型中都取得了積極成果后，他們決定將重點放在 NaV1.8 上，并準備測試其他幾種小分子藥物。他認為，當一家公司像 Vertex 這樣將一種全新的藥物帶入臨床試驗階段時，往往會吸引眾多其他公司跟進，競爭也會變得更加激烈。

此外，亞利桑那大學的衍生公司 Regulonix 則堅持以 NaV1.7 為靶點，但采用了與以往不同的方法。他們試圖將 NaV1.7 從細胞膜上移除，從而減少鈉離子進入細胞的數量，進而達到止痛的效果。該公司的聯合創始人、佛羅里達大學的坎納（Khanna）表示，他們早期版本的化合物在大鼠、小鼠和豬的急性和慢性疼痛模型中已經成功地影響了 NaV1.7 的信號傳導，但距離人體試驗還有很長的路要走。

由斯坦福大學科學家創立的 SiteOne 公司則采用了另一種獨特的方法。他們以自然界中存在的鈉通道阻滯劑（如使河豚致命的河豚毒素）為基礎，對其進行修飾，使其能夠精準地阻斷主要存在于疼痛感應神經元中的鈉通道。2022 年，該公司與 Vertex 公司展開合作，共同開發針對 NaV1.7 的治療候選藥物，同時還獲得了美國國立衛生研究院（NIH）的額外資金支持，用于研發一種名為 STC-004 的 NaV1.8 抑制劑。該公司的首席執行官馬爾卡希（Mulcahy）表示，根據他們的經驗，NaV1.7 抑制劑的作用就像是疼痛的“開關”，而 NaV1.8 藥物則更像是一個“調光器”，能夠對疼痛進行更精細的調節。

而 Navega 公司則專注于基因療法，試圖通過降低編碼鈉通道的基因的活性，來減少疼痛通道的形成。該公司的創始人莫雷諾（Moreno）在加利福尼亞大學圣地亞哥分校攻讀博士學位期間，開發了一種利用 CRISPR 及其早期基因編輯技術鋅指蛋白來靶向作用于幫助構建 NaV1.7 的基因的技術，在嚙齒動物實驗中取得了顯著的止痛效果。自公司成立以來，他們已經證明這種方法對多種類型的疼痛（包括神經性疼痛、化療引起的疼痛、炎癥性疼痛、內臟疼痛和關節炎疼痛等）都有效，并且正在迅速向首次人體試驗邁進。莫雷諾表示，由于他們的研究成果具有長效性，因此他們將專注于治療頑固性疼痛，計劃先在患有“人在火中”綜合征等罕見疾病的患者中進行基因療法的測試，這些患者的疼痛是由已知的基因突變引起的，然后再考慮針對慢性疼痛開展更復雜、大規模的臨床試驗。

對于像威斯康星州的薩拉·蓋里格（Sara Gehrig）這樣的慢性疼痛患者來說，VX-548 的出現無疑給他們帶來了新的希望。蓋里格長期遭受著脊柱狹窄帶來的劇痛，多年來嘗試了各種治療方法，包括物理治療、抗炎注射和多次手術，但都無法有效緩解疼痛。非處方藥物如布洛芬對她幾乎沒有作用，而她又對處方阿片類藥物過敏，這些藥物會導致她劇烈嘔吐。她的疼痛評分通常在 7 分左右，有時甚至會飆升到 9 分或 10 分，嚴重影響了她的生活質量，甚至讓她產生了自殺的念頭。盡管蓋里格對嘗試新的止痛藥持謹慎態度，因為她之前曾因新藥的副作用而遭受痛苦，但她仍然對 VX-548 充滿期待，希望它能夠真正緩解自己的疼痛，同時又不會帶來難以忍受的副作用。

然而，我們也應該清醒地認識到，雖然 VX-548 展現出了巨大的潛力，但它仍然存在一些局限性。例如，在臨床試驗中，仍有部分患者在使用該藥物后感到明顯不適，而且目前的研究主要集中在急性疼痛患者身上，對于慢性疼痛的治療效果還需要更多的臨床試驗來驗證。此外，即使該藥物最終獲得批準上市，也并不意味著它能夠完全解決所有疼痛患者的問題，疼痛治療仍然是一個復雜而長期的過程，需要綜合考慮多種因素，包括患者的個體差異、疼痛的類型和程度、藥物的副作用以及患者的心理和生活方式等。

總的來說，VX-548 的研發成功為疼痛治療領域帶來了新的曙光，它讓我們看到了研發無成癮風險止痛藥的可能性和希望。但我們也期待著更多的研究和臨床試驗能夠進一步完善這一藥物，同時也希望其他科研團隊能夠在這一領域取得更多的突破，為全球數以百萬計的疼痛患者帶來真正有效的治療方法，讓他們能夠擺脫疼痛的折磨，重新過上健康、美好的生活。這不僅是醫學研究的使命，也是整個社會對疼痛患者的關懷和責任的體現。

未來，隨著科技的不斷進步和研究的深入，我們有理由相信，在疼痛治療這條道路上，我們將會走得更遠、更穩，為人類的健康福祉做出更大的貢獻。讓我們共同期待那一天的早日到來。

參考文獻：

New Painkiller Could Bring Relief to Millions—Without Addiction Risk｜Scientific American

來源: 科普文訊