出品：科普中國

作者：杜沛（中國科學院微生物研究所）

監制：中國科普博覽

2022年，猴痘病毒的新變異株突破了此前長期在非洲局部流行的限制，在全球廣泛傳播,導致了新的全球疫情。2022年7月23日，世界衛生組織（WHO）針對猴痘疫情發出最高級別警報——國際關注的突發公共衛生事件（PHEIC）。隨著全球猴痘疫情逐漸平息，WHO在2023年5月11日宣布猴痘不再構成PHEIC。

然而，從2024年開始，新的猴痘變異株在非洲出現，引起了更高的病死率和新的傳播特征。2024年8月14日，WHO不得不再次拉響警報，第二次宣布猴痘疫情構成PHEIC。

近期，新變異株已經陸續輸入到我國周邊的泰國、印度等多個國家，我國正在面臨嚴峻的猴痘疫情挑戰，迫切需要猴痘疫苗進行預防。

天花疫苗“跨界”來的猴痘疫苗怎么樣？

痘苗病毒、天花病毒和猴痘病毒是近親，在病毒分類學中都屬于正痘病毒屬，具有比較相似的基因序列。生物的基因序列決定了蛋白質的特征，而蛋白質作為抗原，是刺激人體產生抗體和T細胞的關鍵分子。痘苗病毒的抗原特征與天花病毒、猴痘病毒類似，但對人危害小。利用這種相似性，長期以來國內外通過痘苗病毒研究天花病毒，也利用痘苗病毒進行減毒，開發用于預防天花、猴痘的減毒活疫苗。我國在80年代以前普遍接種、用于預防天花的天壇株減毒活疫苗就屬于此列。

目前，國外有3款天花減毒活疫苗“跨界”成為了猴痘疫苗，雖然能解疫情的燃眉之急，但在安全性和可及性方面依然存在一些局限性。

（1）安全性：天花減毒活疫苗已經發展到第三代，可以避免減毒后的痘苗病毒在接種者體內復制，相比早期可復制型的減毒活疫苗更安全，但痘苗病毒仍然能在體內產生很多抑制人體免疫反應的蛋白質，可能導致潛在的副作用。根據WHO對猴痘疫苗的接種建議，對于艾滋病進展到免疫功能已不健全的HIV感染者（每毫升血液CD4+輔助T細胞低于200個），第三代減毒活疫苗仍然不夠安全。然而，猴痘病毒感染人群與HIV攜帶者卻有大比例重合。根據WHO統計數據，猴痘病毒感染者中約有52.1%攜帶HIV病毒。免疫功能不健全的HIV感染者是猴痘的高危人群，更加需要保護。

（2）可及性：疫苗要真正給人接種才能起到控制傳染病的作用。減毒活疫苗的生產涉及病毒培養，生產工藝復雜，安全風險高，在傳染病暴發的時候很難快速提升產能讓更多人接種疫苗。據2024年10月的Nature雜志報道，非洲疾病預防控制中心預計非洲需要接種猴痘疫苗的人群可能高達1500萬人，但僅掌握約27.5萬劑猴痘疫苗。事實上，自2022年猴痘疫情暴發以來，全球就持續面臨猴痘疫苗產能不足的難題。生產第三代減毒活疫苗的主要醫藥公司在2024年前8個月僅對全球供應了約200萬劑猴痘疫苗。

因此，新一代猴痘疫苗要“去蕪存菁”，去除“壞”的蛋白質，僅保留“好”的蛋白質作為疫苗的抗原，使疫苗更安全；還要充分利用近年來的疫苗新技術，使疫苗更高效，生產更方便。

新一代猴痘疫苗該怎么設計？

新一代猴痘疫苗要對傳統減毒活疫苗進行“去蕪存菁”，面臨許多挑戰。

要選擇哪些猴痘病毒的蛋白質作為抗原？

痘病毒是一類復雜的病毒，包含200多種蛋白質，但其中僅有部分能激發人體免疫反應的關鍵蛋白質適合作為抗原進入疫苗。近年來，國內外病毒學家、免疫學家等對痘苗病毒和猴痘病毒的抗原進行了深入的研究，已經基本確定了幾種蛋白質是正痘病毒的關鍵抗原，為新一代猴痘疫苗設計提供了參考。

猴痘疫苗需要組合多種抗原才能達到最佳的保護效果。怎樣才能在一個疫苗里包含多種猴痘抗原？

最簡單的辦法是“雞尾酒”方案。對于mRNA疫苗，就是用一條mRNA編碼一種抗原，再把多種mRNA像雞尾酒一樣混合成疫苗。對于重組蛋白疫苗，就是把多種抗原蛋白直接混合，搭配其它必要成分制成疫苗。但是，“雞尾酒”疫苗并不是最優的路線，因為這需要生產多種不一樣的mRNA或蛋白質，提高了生產工藝的復雜性，使質量控制更具挑戰性，最終提高疫苗的成本。同時，“雞尾酒”中多種不同的抗原還可能產生不均衡的免疫效果。

選擇哪種技術路線的疫苗？

不同的疫苗技術路線有不同的優勢。其中，mRNA疫苗以mRNA分子為載體，進入體內后在細胞里產生抗原蛋白，刺激免疫反應。因此，可以像編寫計算機程序一樣，僅改變mRNA的序列就生產出各種各樣的疫苗，具有開發速度快，生產線標準化程度高的優勢。同時，mRNA疫苗還能同時激發出抗體和T細胞，具有很好的免疫效果。在新冠疫情中，經過在人群中的大規模接種，mRNA疫苗的安全性得到了認可，更加凸顯了mRNA疫苗的優勢。重組蛋白疫苗以蛋白質激發人體免疫反應，同樣具有很好的免疫效果和安全性。2022年以來，新一代猴痘疫苗有mRNA疫苗和重組蛋白疫苗，其中大部分是“雞尾酒”mRNA疫苗。在國外，已經有兩款猴痘mRNA疫苗進入了臨床試驗。

采用“搭積木”的方案造疫苗！

蛋白質有復雜的三維結構，但同一個蛋白質的三維結構是相對固定的，可以預測，也可以通過實驗手段進行解析。通過合理的方案，能夠設計包含多種抗原、穩定存在的蛋白質，既能均衡激發各種抗原的抗體，又能用一條mRNA進行編碼，降低生產成本，提高疫苗的可及性。這種方案就像“搭積木”一樣，根據蛋白質的三維結構，把多個蛋白質分子組合拼接成一個更大的蛋白質，既像孔明鎖積木一樣相互嵌合、鎖定成一個穩定的結構，又像樂高積木一樣在不同蛋白質的結合面上利用各種化學鍵進行加固。這種基于蛋白質結構的疫苗設計策略被稱為結構疫苗學。

搭積木造疫苗示意圖

（圖片來源：左圖來自360百科，右圖來自參考文獻1）

那么，還有沒有其它疫苗是利用結構疫苗學設計的？有。

2020年，面對新冠疫情，中國科學院微生物研究所高福院士團隊就利用結構疫苗學設計了新冠重組蛋白疫苗，并和智飛生物聯合開發成ZF2001?疫苗，在全球共接種3.5億劑次。其中，ZF2001?疫苗在烏茲別克斯坦實現了技術輸出，成為該國抗擊新冠疫情的主力疫苗。習近平總書記2022年9月13日訪問烏茲別克斯坦時發表的《攜手開創中烏關系更加美好的明天》署名文章中提到：“中國疫苗成為烏茲別克斯坦抗疫主力軍并實現聯合生產，抗新冠藥物獲批在烏茲別克斯坦臨床使用，有效守護了兩國人民生命安全。”

猴痘疫情暴發后，高福院士團隊針對猴痘病毒設計了嵌合兩種猴痘病毒抗原的重組蛋白疫苗DAM，能夠激發高于天壇株減毒活疫苗28倍的猴痘病毒中和抗體，實現了對致死劑量痘苗病毒感染的完全保護，還能夠快速清除臟器內的病毒。作為單一蛋白質，DAM疫苗表現出了良好的安全性和工業化開發潛力。

猴痘多抗原嵌合mRNA疫苗——從“三箭三雕”到“一箭三雕”

利用結構疫苗學平臺，微生物所高福院士和王奇慧研究員團隊開發了三種猴痘多抗原嵌合mRNA疫苗，用一條mRNA編碼了包含三種猴痘病毒抗原的嵌合蛋白質。在給小鼠接種后，這些疫苗能夠激發高效的體液免疫（抗體）與細胞免疫（T細胞），并且維持抗體水平在免疫近6個月后基本不下降。**接種了這些疫苗的小鼠在致死劑量的痘苗病毒感染后全部存活。**同樣劑量的痘苗病毒感染后，接種天壇株減毒活疫苗的小鼠全部死亡。面對猴痘病毒，這些疫苗也表現出了良好的保護效果，猴痘病毒感染后小鼠多個器官內的病毒載量顯著低于對照組小鼠。

三種猴痘多抗原嵌合mRNA疫苗編碼蛋白質的三維結構

（圖片來源：參考文獻2）

如果說用三條mRNA編碼三種抗原的“雞尾酒”疫苗是“三箭三雕”的話，那這些猴痘多抗原嵌合mRNA疫苗則實現了“一箭三雕”的效果。與“雞尾酒”mRNA疫苗相比，單鏈mRNA編碼的嵌合疫苗具備更低的生產難度，有望獲得更大的成本優勢、更簡單的生產工藝以及更廣的疫苗可及性。

目前，中國科學院微生物所已經與制藥公司簽訂技術許可協議，授權其進行疫苗的進一步開發、臨床申報和上市銷售。期待新型猴痘多抗原嵌合mRNA疫苗為預防猴痘做出貢獻！

參考文獻：

1.Rational design of a ‘two-in-one’ immunogen DAM drives potent immune response against mpox virus

2.Single-chain A35R-M1R-B6R trivalent mRNA vaccines protect mice against both mpox virus and vaccinia virus

來源: 中國科普博覽

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