作者：薛 媛 首都醫科大學附屬北京兒童醫院

審核：鄧江紅 首都醫科大學附屬北京兒童醫院 主任醫師

【病情回顧】

小帥（化名）今年17歲，自2歲半起反復發熱，體溫最高可達40℃，持續數小時后體溫自行降至正常，隔24～48小時后再次發熱，每次發熱持續數日至數周，發熱時伴全身大關節疼痛、皮疹，多次就診于當地醫院，診斷為“幼年特發性關節炎”，相繼使用非甾體類抗炎藥、糖皮質激素、免疫抑制劑、生物制劑（腫瘤壞死因子α抑制劑）及中藥等治療，仍反復發熱。近日患兒再次出現高熱，查血白細胞26×109/L，以中性粒細胞為主，行心臟彩超提示心包積液，胸部CT提示少量胸腔積液，自身抗體譜檢查提示抗核抗體（ANA）1：80陽性，抗抗可溶性抗原（ENA）譜陰性，先后予廣譜抗生素、甲強龍、甲氨蝶呤、抗腫瘤壞死因子抑制劑治療，患兒發熱仍無緩解，遂完善自身炎癥性疾病相關基因檢測，結果提示MEFV基因存在一個雜合錯義突變，該突變與家族性地中海熱相關，結合患兒臨床表現，診斷為家族性地中海熱。

正可謂：

自幼反復高熱不退，嚴重癥狀令人生畏

多種藥物沒有反饋，基因檢測確定點位

圖1 FMF患者下肢丹毒樣皮疹（版權圖片 不授權轉載）

【疾病介紹】

家族性地中海熱(familial Mediterranean fever，FMF)也稱家族性陣發性多漿膜炎(familial paroxysmal polyserosis)，是一種常染色體隱性遺傳病，本病1947年最早被報道，1992年第一次確認FMF的致病基因MEFV位于染色體16p13.3，是目前研究時間最長的自身炎癥性疾病。該基因編碼一個由781個氨基酸組成的蛋白質，這種蛋白質產物被稱為“pyrin”，參與調節體內炎癥反應。并發現該基因有3種突變類型，85%的攜帶者染色體中發現了這3種突變中的一種，基因突變導致全身炎癥反應的發生。這一發現于1997年9月報告后，一度成為在耶路撒冷舉行的FMF國際會議的亮點。

本病主要表現為反復發作性的發熱和漿膜炎，部分患者首發表現可為淀粉樣變。約20%的患者2歲前首次發病，90%在20歲前發病，目前我國尚缺乏大量的流行病學調查數據。

【臨床特征】

本病分為2種不同亞型，兩型之間的臨床表現存在差異。

（1）1型家族性地中海熱：本型以反復發作性炎性及漿膜炎為特征，常見臨床表現為發熱、腹痛、漿膜炎等。①周期性反復發熱：劇烈運動、寒冷、感染等可誘發，常持續1～3天后自行緩解；②腹痛：常在24～48小時后自行緩解；③關節腫痛：常累及下肢大關節，如髖關節、膝關節；④皮疹：典型皮疹為丹毒樣紅斑，常累及下肢；⑤胸膜炎、心包炎等。

圖2 FMF患者下肢丹毒樣皮疹（版權圖片 不授權轉載）

（2）2型家族性地中海熱：本型患者常以淀粉樣變起病，可表現為持續大量的蛋白尿、心肌損傷、肝功能損害等，活檢及基因檢測有助于明確診斷。

【診斷】

目前成人應用最普遍的標準是Tel Hashomer標準，即滿足以下2項主要標準或者1項主要標準加2項次要標準即可診斷。

主要標準包括反復發熱伴漿膜炎、繼發性淀粉樣變和秋水仙堿治療有效。

次要標準為單純反復發熱、丹毒樣紅斑和家族性地中海熱的家族史。

Yalqinkaya等提出并驗證了適用于兒童的診斷標準，即符合以下5項標準中的2項：發熱(腋下溫度＞38℃，持續6～72小時，發作3次以上)、腹痛、咽痛或滑膜炎(以上表現均應持續6～72小時，發作3次以上)及家族性地中海熱家族史。

基因檢測可以確定與發生家族性地中海熱相關的突變基因的存在，但目前僅70%～80%的家族性地中海熱患兒被發現存在基因突變，因此，臨床醫生的判斷對避免誤診、漏診至關重要。

圖3 版權圖片 不授權轉載

【診斷鑒別】

家族性地中海熱需要與幼年特發性關節炎、系統性紅斑狼瘡、強直性脊柱炎、急腹癥、IgG4相關疾病等疾病相鑒別。

【治療】

秋水仙堿是家族性地中海熱的一線用藥，使用劑量需根據患者的發熱頻率及病情程度決定；沙利度胺、柳氮磺吡啶、白介素-1受體拮抗劑及腫瘤壞死因子α抑制劑為二線用藥，非甾體類抗炎藥可作為發熱和抗炎時的輔助用藥。如不能耐受秋水仙堿的不良反應或對秋水仙堿抵抗（即治療后反應不佳），可使用白介素-1受體拮抗劑，如卡那單抗、阿那白滯素、列洛西普。需注意，糖皮質激素對改善本病癥狀及預后無明顯作用。

【預后】

患者可因反復的炎癥發作導致腸道梗阻、輸卵管不通（并發不孕）等，遠期的淀粉樣變性可導致慢性腎衰、心肌損害等。秋水仙堿及新的抗炎癥藥物的推廣使用已使家族性地中海熱的預后較過去有了較大改觀。確診后，患兒必須終生服藥，正規治療可使發作減少60%左右，但仍有5%～10%的患者治療無效。及時確診、早期治療對改善患者預后極為重要。

參考文獻

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[2]中華醫學會兒科學分會風濕病學組,中國醫師協會風濕免疫科醫師分會兒科學組,海峽兩岸醫藥衛生交流協會風濕免疫病學專業委員會兒童學組,等.兒童自身炎癥性疾病診斷與治療專家共識[J].中華實用兒科臨床雜志,2022,37(3):161-172.

[3]Kelley and Firestein's Textbook of Rheumatology（第10版）.

來源: 中華醫學會

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