導(dǎo)讀

近日，韓國科學(xué)技術(shù)院（KAIST）Sukbok Chang課題組報(bào)道了一種通用的鐵與手性烯胺雙重催化醛的對映選擇性α-酰胺化反應(yīng)（amidation）（高達(dá)>99:1 er）。基于實(shí)驗(yàn)和計(jì)算研究，作者提出了一種新型的反應(yīng)機(jī)理，其中可見光促進(jìn)LMCT（配體至金屬的電荷轉(zhuǎn)移）生成的[Fe(II)Cl3?]能夠有效地活化二噁唑酮并生成鐵-酰基類氮賓（iron-acylnitrenoid）自由基，其可插入手性烯胺中間體中。文章鏈接DOI：10.1021/jacs.4c07884

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

正文

手性α-酰胺醛（amido aldehydes）是一類生物相關(guān)分子的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)單元（Scheme 1a）。同時(shí)，α-酰胺醛也是合成各種含氨基砌塊的有價(jià)值的前體，包括非天然氨基酸、α-氨基酮或β-氨基醇。目前，化學(xué)家們已開發(fā)幾種合成手性α-酰胺醛的方法（Scheme 1b）。當(dāng)采用α-氨基酸或β-氨基醇作為手性前體時(shí)，傳統(tǒng)的還原或氧化方法是有效的。同時(shí)，化學(xué)家們還開發(fā)了一些過渡金屬催化的不對稱烯烴轉(zhuǎn)化，如銠催化α-甲酰基烯酰胺氫化和烯酰胺加氫甲酰化反應(yīng)。2002年，List課題組（J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 5656.）和J?rgensen課題組（Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 1790.）分別報(bào)道了使用偶氮二羧酸鹽作為氨基源，實(shí)現(xiàn)了脯氨酸催化醛對映選擇性α-胺化的開創(chuàng)性實(shí)例。2013年，MacMillan課題組（J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 11521.）開發(fā)了一種基于有機(jī)催化光氧化還原的方法，可生成與手性烯胺反應(yīng)的N-中心自由基。然而，該過程采用了一種特定的氨基源，其含有光不穩(wěn)定二硝基苯磺酰氧基（ODNs）基團(tuán)。Sukbok Chang課題組假設(shè)，金屬催化二噁唑酮的活化可生成開殼金屬-類氮賓化合物，其可與烯胺的反應(yīng)性協(xié)同結(jié)合，從而實(shí)現(xiàn)醛的不對稱α-酰胺化（Scheme 1c）。近日，韓國科學(xué)技術(shù)院Sukbok Chang課題組報(bào)道了一種新型的有機(jī)-鐵雙重催化策略，實(shí)現(xiàn)了可見光促進(jìn)的醛與二噁唑酮的不對稱α-酰胺化反應(yīng)，具有優(yōu)異的非對映選擇性和對映選擇性（Scheme 1d）。其中，鐵配合物的配體到金屬電荷轉(zhuǎn)移（LMCT）對于生成類氮賓中間體至關(guān)重要。化學(xué)加——科學(xué)家創(chuàng)業(yè)合伙人，歡迎下載化學(xué)加APP關(guān)注。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以3-苯基丙醛1與3-苯基-1,4,2-二噁唑-5-酮2作為模型底物，進(jìn)行了相關(guān)反應(yīng)條件的篩選（Table 1）。當(dāng)以(S)-VI（20 mol %）作為有機(jī)催化劑，F(xiàn)eCl3（5 mol %）作為金屬催化劑，TBACl（10 mol %）作為添加劑，440 nm照射下，在CH3CN/Et2O（1:1）混合溶劑中-10 oC反應(yīng)8 h，可以76%的收率得到產(chǎn)物(S)-3，er > 99:1。

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在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對醛和二噁唑酮底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Scheme 2）。首先，一系列含有不同電性取代的芳基和雜環(huán)取代的脂肪醛，均可順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3-17，收率為45-80%，er為92:8->99:1。其次，一系列直鏈或支鏈烷基取代的脂肪醛，也是合適的底物，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物18-30，收率為44-78%，er為96:4->99:1。此外，一系列（雜）芳基二噁唑酮和烷基取代的二噁唑酮，也能夠順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物31-39，收率為62-80%，er為96:4->99:1。值得注意的是，一系列活性的基團(tuán)（如鹵素、烷氧羰基、甲酰基、烯基、炔基等）均與體系兼容，進(jìn)一步證明了反應(yīng)具有出色的官能團(tuán)兼容性。同時(shí)，以化合物41和1為底物，在上述的標(biāo)準(zhǔn)條件以及隨后的氧化條件下，可以兩步44%的總收率得到那格列奈（Nateglinide，43），這是一種治療糖尿病的藥物。然后，通過進(jìn)一步的脫保護(hù)后，43可轉(zhuǎn)化為氨基酸D-苯丙氨酸（44），收率為70%，er為98:2。值得注意的是，該過程無需進(jìn)行色譜的分離。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

緊接著，該策略還可用于一些生物相關(guān)分子的后期衍生化，如苯丁酸氮芥（Chlorambucil）、奧沙普秦（Oxaprozin）、油酸（Oleic acid）、麥考酚酸（Mycophenolic acid）、石膽酸（Lithocholic acid）、D-α-生育酚琥珀酸酯（D-α-Tocopherol succinate）和艾地苯醌（Idebenone），獲得相應(yīng)的衍生物45-51，收率為33-63%，er為92:8-99:1（Scheme 3）。

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此外，作者還對反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了進(jìn)一步的研究（Scheme 4）。首先，UV-Vis結(jié)果發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)eCl3溶液在312 nm和360 nm附近顯示出特征峰，對應(yīng)于FeCl4?，可能是由FeCl3前體通過與CH3CN中FeCl2+的平衡產(chǎn)生的。添加TBACl添加劑后，無論是否存在二噁唑酮2，F(xiàn)eCl4?的這些峰的強(qiáng)度都會(huì)增加（Scheme 4a）。DFT研究結(jié)果表明，盡管FeCl4?是在標(biāo)準(zhǔn)條件下原位形成的，但FeCl4?與二噁唑啉酮的直接結(jié)合導(dǎo)致其活化是具有挑戰(zhàn)性的。或者，F(xiàn)eCl4?的LMCT在光照下會(huì)產(chǎn)生FeCl3?，并且該物種將在結(jié)合時(shí)負(fù)責(zé)二噁唑酮的活化。控制實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，F(xiàn)eCl3?是通過FeCl4?的LMCT形成的，在上述的反應(yīng)條件下，F(xiàn)eCl3?主要活化二噁唑酮（Scheme 4b）。進(jìn)一步的DFT計(jì)算結(jié)果表明，二噁唑酮2中的N?O鍵斷裂非常容易被FeCl3?破壞，隨后釋放CO2也很容易。生成的鐵-類氮賓D是放熱的。同時(shí)，鐵-類氮賓D是高自旋的Fe(III)-亞氨基自由基（Scheme 4c）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

基于上述的研究以及相關(guān)文獻(xiàn)的查閱，作者提出了兩種合理C-N鍵的形成的過程（Scheme 5）。在Path a中，烯胺加成到亞胺基（imidyl）自由基上，然后進(jìn)行氧化1e轉(zhuǎn)移（SET）。在Path b中，烯胺的氧化SET，稱為單占據(jù)分子軌道（SOMO）活化，以及亞胺基自由基和碳自由基（carboradical）之間的自由基偶聯(lián)（Scheme 5a）。同時(shí)，相關(guān)的自由基鐘實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，雖然C-N形成的兩種途徑都是合理的，但烯胺直接加成到亞胺基（imidyl）自由基的過程更占主導(dǎo)地位（Scheme 5b）。其次，環(huán)化對照實(shí)驗(yàn)結(jié)果也進(jìn)一步支持了烯胺加成途徑更為合理，但也不能完全排除SOMO過程（Scheme 5c）。

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總結(jié)

韓國科學(xué)技術(shù)院Sukbok Chang課題組報(bào)道了一種鐵與有機(jī)小分子雙重催化醛的對映選擇性α-酰胺化反應(yīng)（高達(dá)>99:1 er）。機(jī)理研究表明，通過可見光促進(jìn)的LMCT原位生成的[Fe(II)Cl3?]能夠有效地活化二噁唑酮，并生成了鐵-酰基類氮賓自由基，隨后插入手性烯胺中間體。鑒于其出色的不對稱誘導(dǎo)作用，這種方便的醛不對稱α-酰胺化反應(yīng)將具有廣泛的合成應(yīng)用。

來源: 化學(xué)加