前言概述
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學(xué)科新知聚焦業(yè)內(nèi)權(quán)威專家，從學(xué)科發(fā)展的高度全面梳理、深入解讀腫瘤醫(yī)學(xué)各領(lǐng)域的國內(nèi)外研究現(xiàn)狀與進(jìn)展，為醫(yī)護(hù)以及科研人員立體勾勒惡性腫瘤領(lǐng)域的最新研究進(jìn)展，賦能臨床科研和學(xué)術(shù)推廣，為醫(yī)學(xué)研究者搭建一個(gè)共享知識(shí)、交流經(jīng)驗(yàn)的平臺(tái)，推動(dòng)腫瘤醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的國際化合作與發(fā)展。

本期學(xué)科新知分享的是中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院彭宏凌教授對(duì)B細(xì)胞非霍奇金氏淋巴瘤學(xué)科發(fā)展的精彩解讀。

淋巴瘤種類繁多、分類復(fù)雜，長(zhǎng)期以來一直是病理診斷與臨床治療工作的難點(diǎn)。隨著新型分子檢測(cè)與診斷技術(shù)的出現(xiàn)和推廣應(yīng)用，新的淋巴瘤分類標(biāo)準(zhǔn)以及關(guān)鍵的淋巴瘤分子分型極大促進(jìn)了淋巴瘤的精準(zhǔn)診斷、風(fēng)險(xiǎn)分層、預(yù)后評(píng)估以及精準(zhǔn)治療。

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淋巴瘤的流行病學(xué)及臨床分期

淋巴瘤是中國最常見的惡性腫瘤之一。國家癌癥中心發(fā)布的2022年中國惡性腫瘤疾病負(fù)擔(dān)情況數(shù)據(jù)顯示，2022年中國新發(fā)淋巴瘤8.52萬例，其中男性4.81萬例，女性3.71萬例；死亡4.16萬例，其中男性2.51萬例，女性1.65萬例[1]。非霍奇金淋巴瘤包括淋巴組織的多種惡性腫瘤，可來源于B細(xì)胞（85~90%）、T細(xì)胞或NK細(xì)胞的克隆擴(kuò)增。在我國，NHL約占淋巴瘤的90%，其中B細(xì)胞NHL約占75%，T/NK細(xì)胞來源的NHL約占25%。B細(xì)胞淋巴瘤又可以分為前體B細(xì)胞腫瘤和成熟B細(xì)胞腫瘤。成熟B細(xì)胞淋巴瘤根據(jù)組織分型的不同可分為多種類型，常見的有彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）、濾泡性淋巴瘤（FL）、套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）、邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL）等[2-4]。

淋巴瘤的臨床分期目前采用Ann Arbor-Cotswolds分期系統(tǒng)，2014版Lugano分期標(biāo)準(zhǔn)對(duì)Ann Arbor-Cotswolds分期進(jìn)行了改良。此外，一些特殊類型的淋巴瘤，如慢性淋巴細(xì)胞白血病、皮膚蕈樣霉菌病和Sézary綜合征、原發(fā)結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤和原發(fā)中樞淋巴瘤等，有其專屬的分期系統(tǒng)。

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淋巴瘤規(guī)范診療

淋巴瘤的診斷應(yīng)當(dāng)結(jié)合患者臨床表現(xiàn)、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查和病理學(xué)檢查結(jié)果等進(jìn)行診斷。

淋巴瘤的治療取決于具體的分型和分期。非霍奇金淋巴瘤主要采用免疫化療及靶向治療。化療藥物通常會(huì)組合使用，其中最常見的為CHOP方案（環(huán)磷酰胺+柔紅霉素+長(zhǎng)春新堿+強(qiáng)的松）。醫(yī)生也會(huì)在化療基礎(chǔ)上聯(lián)合利妥昔單抗，組成臨床上應(yīng)用最廣的R-CHOP方案。

可用于非霍奇金淋巴瘤免疫治療的單抗類藥物有CD20單抗、CD52單抗、CD30單抗、CD79b單抗，最常用的免疫檢查點(diǎn)抑制劑為帕博利珠單抗。此外，免疫調(diào)節(jié)劑如沙利度胺、來那度胺等也可通過影響免疫系統(tǒng)，加強(qiáng)抗癌效果。CAR-T免疫療法的出現(xiàn)，則使淋巴瘤的治療邁上一個(gè)新的臺(tái)階。

非霍奇金淋巴瘤的靶向治療領(lǐng)域中，常用的藥物分為蛋白酶體抑制劑、組蛋白去乙酰化酶抑制劑、激酶抑制劑（如BTK抑制劑和PI3K抑制劑）。

對(duì)于復(fù)發(fā)的非霍奇金淋巴瘤患者，可采用大劑量化療后行干細(xì)胞移植重建骨髓進(jìn)行治療，移植的干細(xì)胞可來自患者自身或直系親屬[5]。

對(duì)于惰性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（B-iNHL）而言，通常先采取密切觀察，待發(fā)現(xiàn)病情進(jìn)展后再行治療。然而，B-iNHL具有病程長(zhǎng)、易反復(fù)的特點(diǎn)。同時(shí)，部分患者會(huì)發(fā)生高級(jí)別轉(zhuǎn)化。因此，對(duì)此類患者的風(fēng)險(xiǎn)分層和個(gè)體化治療仍然是重要的研究方向。

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淋巴瘤治療的探索之路

淋巴瘤對(duì)藥物治療敏感，在細(xì)胞毒性藥物治療的基礎(chǔ)上，近年來隨著小分子靶向藥物（例如PI3K抑制劑、BTK抑制劑、核輸出蛋白抑制劑、BCL2抑制劑等）、新靶點(diǎn)單抗藥物（如CCR4單抗）、抗體偶聯(lián)藥物（如CD79b、CD30抗體偶聯(lián)MMAE）、雙特異性抗體（如CD3-CD20雙抗）和細(xì)胞治療（CAR-T和CAR-NK）的進(jìn)展，淋巴瘤患者的預(yù)后持續(xù)改善。

在彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤中，通過精準(zhǔn)靶向治療進(jìn)一步提升DLBCL的治愈率仍是當(dāng)前重要的研究方向。2023年ASCO、EHA和ICML會(huì)議都報(bào)告了POLARIX研究老年亞組結(jié)果，Pola-R-CHP組降低了36%進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)[6]。2023年EHA會(huì)議報(bào)道，納入CD20+且IPI≥3分的初治DLBCL接受6周期的Epcoritamab與R-CHOP聯(lián)合治療后單藥Epcoritamab維持治療至1年，客觀緩解率（ORR）100%，6周期誘導(dǎo)治療后的完全代謝緩解（CMR）84%，19例完成1年維持治療的患者，仍有95%（18/19）的患者保持CMR狀態(tài)[7]。2023年ASH會(huì)議報(bào)道，在一線患者中，Glofit-Pola-R-CHP方案最佳ORR和CMR率分別為100%和91.7%，12個(gè)月PFS和OS率分別為87.5%和91.7%[8]。

作為中國抗癌協(xié)會(huì)血液腫瘤專業(yè)委員會(huì)委員，中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院血液內(nèi)科彭宏凌主任帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)銳意進(jìn)取，在正在舉辦的2024EHA大會(huì)上展現(xiàn)中國智慧。一項(xiàng)“Significance Study of PET/CT Imaging Evaluation in Mucosa-Associated Lymphoid Tissue Lymphoma”的研究[9]探究了基線18F-FDG PET/CT在黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤（MALT）中是否具有預(yù)后意義，并結(jié)合臨床特征，探討該疾病的預(yù)后預(yù)測(cè)因素。研究共收集80例MALT患者的臨床數(shù)據(jù)和基線18F-FDG PET/CT的半定量指標(biāo)，包括SUVmax、MTV及TLG。對(duì)患者進(jìn)行隨訪，獲得PFS和OS。MALT患者的中位年齡為55（19~83）歲。與復(fù)發(fā)進(jìn)展相關(guān)的不良預(yù)后指標(biāo)包括年齡（≥60歲）、Ann Arbor分期（Ⅲ/Ⅳ）、IPI評(píng)分（>2）、B癥狀、幽門螺桿菌感染、血紅蛋白（≤120 g/L）、血清白蛋白（≤35 g/L）、血清β2-MG（>3 mg/L）。此外，復(fù)發(fā)進(jìn)展和死亡患者的TLG和MTV均顯著高于未復(fù)發(fā)進(jìn)展和未死亡患者（P＜0.05）。根據(jù)受試者工作特征曲線（ROC），在2~208個(gè)月隨訪期內(nèi)，以復(fù)發(fā)進(jìn)展作為狀態(tài)變量，確定TLG和MTV的臨界值（cut-off值）分別為620.10（AUC=0.723）和42.10（AUC=0.726）是預(yù)測(cè)最佳值，大于該值提示與復(fù)發(fā)進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性大。


圖1 不同代謝性腫瘤負(fù)荷的MALT淋巴瘤患者個(gè)案在PET/CT掃描中的代表性圖像：

（a）胃壁浸潤(rùn)、多處淋巴結(jié)、雙側(cè)肺部、胸膜、盆底筋膜和氣管上段管壁浸潤(rùn)的患者；（b）肺部受累和淋巴結(jié)浸潤(rùn)的患者


圖2 PET/CT指標(biāo)的ROC曲線：（a）SUVmax；（b）TLG；（c）MTV

生存分析顯示，MALT的中位PFS為36（1~144）個(gè)月，中位OS為40（3~208）個(gè)月。單變量分析顯示年齡（≥60歲）、Ann Arbor分期（Ⅲ/Ⅳ）、IPI評(píng)分（>2）、B癥狀、幽門螺桿菌感染、白細(xì)胞（<4或>10×109 /L）、血紅蛋白（≤120 g/L）、血小板（<100或>350×109 /L）、血清β2-MG（>3 mg/L）、TLG（≥620.10）（HR：0.21；95% CI：0.10~0.44；P<0.001）、MTV（≥42.10）（HR：0.33；95% CI：0.15~0.73；P=0.004）與PFS不良預(yù)后之間存在相關(guān)性。將其納入多變量分析后，證實(shí)Ann Arbor分期是獨(dú)立預(yù)后因素。此外，單變量生存分析提示Ann Arbor分期（Ⅲ/Ⅳ期）、B癥狀、血紅蛋白（≤120 g/L）、血小板（<100或>350×109 /L）、血清β2-MG（>3 mg/L）以及TLG（≥620.10）（HR：0.16；95% CI：0.05~0.50；P<0.001）與OS不良預(yù)后顯著相關(guān)。然而，進(jìn)一步的多變量分析表明這些因素并不獨(dú)立影響OS。


圖3 MALT淋巴瘤患者PFS的單變量生存分析：（a）年齡；（b）Ann Arbor分期；（c）IPI評(píng)分；（d）B癥狀；（e）幽門螺桿菌感染；（f）白細(xì)胞水平下降/升高；（g）血紅蛋白水平下降；（h）血小板水平下降/升高；（i）血清白蛋白水平下降；（j）血清β2-微球蛋白水平升高；（k）TLG水平升高；（l）MTV水平升高

基線18F-FDG PET/CT中代謝指標(biāo)TLG和MTV是預(yù)測(cè)MALT患者是否復(fù)發(fā)進(jìn)展和死亡的預(yù)后因素，協(xié)同臨床特征與生存結(jié)局結(jié)合，有助于全面分析MALT的治療療效和預(yù)后因素參考價(jià)值，判別更精準(zhǔn)、更細(xì)化。

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淋巴瘤學(xué)科發(fā)展趨勢(shì)與對(duì)策

中國淋巴瘤的診斷和治療相關(guān)研究在近年來取得了許多成果，中國研究者的研究也在國內(nèi)外期刊、大會(huì)上進(jìn)行了報(bào)告，中國淋巴瘤研究能力和國際影響力不斷擴(kuò)大。為進(jìn)一步提高中國淋巴瘤診療水平，未來需要加強(qiáng)淋巴瘤病理專科醫(yī)生的培養(yǎng)和淋巴瘤指南的推廣和宣傳，推動(dòng)指南進(jìn)校園及下基層活動(dòng)。堅(jiān)持以循證醫(yī)學(xué)證據(jù)為指導(dǎo)，加強(qiáng)開展MDT診療活動(dòng)為患者選擇規(guī)范個(gè)體化的治療方案；積極開展更多淋巴瘤的基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化研究；深入了解淋巴瘤的發(fā)生發(fā)展機(jī)制，尋找新的治療靶點(diǎn)，特別是在靶向治療、免疫治療和細(xì)胞治療領(lǐng)域開展更多的高質(zhì)量臨床協(xié)作研究。中國患者絕對(duì)數(shù)大，我們應(yīng)該依托中國淋巴瘤人群多開展原創(chuàng)性臨床研究，為中國淋巴瘤患者的個(gè)體化治療提供理論和實(shí)踐基礎(chǔ)。

淋巴瘤病理分型復(fù)雜，且病理類型的分布比例在中國和西方國家具有差別，因此，在未來淋巴瘤的基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化研究中，需要聚焦于中國高發(fā)的淋巴瘤類型，建立適合中國患者的分子分型體系；緊扣淋巴瘤細(xì)胞生物學(xué)行為，發(fā)現(xiàn)治療耐藥的新靶點(diǎn)；針對(duì)淋巴瘤致病關(guān)鍵信號(hào)通路，應(yīng)用靶向治療新策略，積極開展更多高質(zhì)量、高水平、具有改變治療指南作用的淋巴瘤基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化研究，以提高中國淋巴瘤的研究和診治水平，改善中國淋巴瘤患者的治療效果。隨著二代測(cè)序等分子檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步，伴隨著多基因組學(xué)技術(shù)的整合，研究成果應(yīng)轉(zhuǎn)化為不斷優(yōu)化的診治手段和方法，為提高淋巴瘤患者生存帶來契機(jī)；因此，積極開展更多高質(zhì)量、高水平、具有臨床意義的淋巴瘤基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化研究，明確免疫、靶向治療等新的治療方法的意義，客觀、科學(xué)地評(píng)價(jià)其臨床中的真實(shí)價(jià)值，就顯得尤為重要。

參考文獻(xiàn)（向上滑動(dòng)閱覽）

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來源: CACA前沿